编者按

　　近期，一种此前并不为人熟知的病毒——呼吸道合胞病毒（RSV）引发关注。继新冠病毒、甲型流感病毒，国内多地媒体及社交平台反映，RSV病毒感染病例明显增加，出现反季流行。据介绍，在北方地区，RSV感染一般在冬春季比较多见。过去三年，由于公众保持了戴口罩、勤洗手的良好卫生习惯，其感染率较低。今年由于公众活动增加，呼吸道合胞病毒的感染率也随之升高，感染高峰也相对延迟。RSV为肺炎病毒科正肺病毒属的RNA病毒。各年龄段人群均可感染，但感染的高危人群主要集中在儿童、老年人和免疫功能低下人群。RSV感染是全球5岁以下儿童因病毒感染而住院及死亡的首要因素。长期以来，预防RSV病毒的疫苗研发或在有效性、或在安全性上折戟，纷纷以失败告终。近日，葛兰素史克(GSK)宣布，其RSV疫苗Arexvy获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于60岁及以上人群预防RSV感染导致的下呼吸道疾病（LRTD）。该产品是研发60多年来全球首款获批上市的RSV疫苗，被业内誉为“是一项重要的公共卫生成就”。至此，一个全新的、规模超百亿美元疫苗市场正式起航。

　　破冰：GSK率先打破研发困局

　　当地时间5月3日，FDA官网宣布，批准GSK的RSV疫苗Arexvy上市。此次Arexvy获批上市，主要基于此前的Ⅲ期临床研究，数据显示，接种Arexvy将发生RSV相关LRTD的风险降低了82.6%，并将发生严重RSV相关LRTD的风险降低了94.1%。2023年4月底，欧洲药品管理局同样声称建议批准 Arexvy上市。GSK则表示，希望这些疫苗稍后也能获准在日本和中国使用。

　　RSV是一种通过空气传播的RNA病毒，风险人群是儿童、老年人和免疫功能受损的成年人，感染会引起发热、咳嗽等症状，严重时还会引发呼吸窘迫，甚至造成气道完全堵塞，引发呼吸衰竭和死亡。超过90%的儿童在两岁之前都会感染RSV。然而，全世界目前尚无针对RSV感染的特效药，现有治疗药物仅限于缓解症状。而RSV疫苗的研发之路更是充满坎坷。Arexvy的获批上市，率先打破了RSV疫苗无法攻克的困局。

　　RSV疫苗的研发史已超半个世纪，但此前的研发几经折戟。RSV病毒的结构的特殊性和风险人群的多样化均是疫苗研发的难点。北京商报网发表《数十年研发几经折戟，全球首款RSV疫苗抢入百亿市场》称，RSV病毒发现于1957年，疫苗相关的研发也随即展开。全球首个进入临床研究的产品是辉瑞的RSV福尔马林灭活疫苗。然而，该疫苗不但没有对接种者产生保护，反而出现了疾病增强作用（ERD）。

　　微信公众号“科研猫”发表《终结60年医学难题？全球首个RSV疫苗却难以保护最核心易感人群》称，全球第一个进入临床研究的辉瑞RSV福尔马林灭活疫苗导致接种人员在感染RSV后病情加重，使更多人住院，出现两人死亡。由于出现了受试儿童死亡事件，FDA紧急暂停了所有RSV疫苗的临床研究，自此，RSV疫苗的研发进入了相当长的沉默期，直至ERD出现的原因疫苗激活了Th2-CD4+T细胞，进一步导致了相关细胞因子介导的肺炎被破译。这给疫苗研发注入了“强心针”，但后续的研发过程同样不够顺利。先是Novavax公司研制的RSV F蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax）在针对老年人的Ⅲ期临床试验中未达到主次要重点，随后针对孕妇的临床试验同样失败；GSK的一款候选疫苗GSK3003891A在Ⅱ期临床开展后不久便宣布终止。

　　微信公众号“药渡”发表《60年疫苗研发难题或被攻克，RSV疫苗不再是研发黑洞》称，RSV是一种单链RNA病毒，其中融合蛋白（fusion protein,F）和黏附蛋白（attachment protein,G）是病毒入侵人体的关键。理论上两者都可以成为疫苗研发的理想靶标，但相对于F蛋白，G蛋白变异较多，相对不稳定，因此F蛋白成为了疫苗开发的重要靶点。不过F蛋白中的pre-F很不稳定，研发的难题也因此产生。

　　微信公众号“医学界”发表《全球首个RSV疫苗上市，最易感染的儿童何时才能打上？》称，全球首款RSV灭活疫苗出现两例死亡，是RSV疫苗研发史上灾难性的时刻，此后科学家放弃了灭活疫苗，转向其他技术路线，包括针对病毒的表面蛋白进行研发。可问题并没有得到解决，临床试验中不是保护效力不足，就是因安全性问题而宣告失败。随着科研的发展，学界最终才发现，RSV疫苗开发的成败，取决于病毒表面一种不稳定的蛋白——F蛋白，它在入侵人体细胞时会改变自身形态。为了解决F蛋白pre-F结构不稳定的问题，科学家们研发了对该蛋白结构进行改造的技术，在增加稳定性的同时也保留了F蛋白pre-F构象的中和敏感性表位。Arexvy就是用包含重组亚单位预融合的RSV F糖蛋白抗原（RSVPreF3），与专有的AS01E佐剂相结合。

　　微信公众号“氨基观察”发表《60年研发黑洞，百亿RSV疫苗市场终于要起风了》称，RSV疫苗研发的另一难点在于，对不同的风险人群需要使用不同策略疫苗。比如，对于4至5个月以下的婴儿来说，由于先天性免疫和适应性免疫都没有发育，因此可能会产生免疫接种反应，其发生疫苗介导的疾病增强的风险会更高。因此，对婴儿来说，安全性是首要的。而对老年人来说，很可能已经对RSV病毒有一定免疫力，但免疫力又没能强到为他们提供足够保护力。因此，老年人需要更强效的疫苗。这种情况下，即便RSV疫苗成功问世，也很难对所有高风险人群都起到作用。

　　考验：安全性和保护效力有待验证

　　尽管Arexvy为RSV疫苗领域带来了突破性进展，但其安全性和保护效力还需时间验证。微信公众号“医药地理”发表《RSV患者福音！全球首个疫苗获批》称，Arexvy的整体安全性已经得到充分肯定。常见接种后不良反应有局部注射部位疼痛(60.9%)、疲惫(33.6%)、肌肉疼痛(28.9%)、头痛(27.2%)和关节僵硬/疼痛(18.1%)。上述不良反应通常症状较轻，持续时间短，对人体无明显危害。但在所有临床试验参与者中发现10名接受Arexvy的参与者和4名接受安慰剂的参与者接种疫苗30天内发生房颤，GSK也承诺在上市后研究评估心房颤动。研究中还发现两例特殊病例，两名试验参与者分别在接种Arexvy和流感疫苗后天患上了急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，一名试验参与者在接种Arexvy治疗9天后患上了格林-巴利综合征。

　　上观新闻发表《“又发烧了”“这次咳嗽厉害”……上海这种病例大增：比例超过新冠和流感，不少家长被“吓”到》称，Arexvy保护效力能够持续多久仍不确定。Arexvy属于蛋白亚单位疫苗，业内人士表示，大家普遍相信，蛋白亚单位疫苗的保护可能也不会少于10年，但现在仍然缺乏系统性的数据。

　　另外，Arexvy的接种人群还存在很大局限性。前瞻网发表《获批上市！美国食药监局批准世界首个呼吸道合胞病毒疫苗，经过长达60年的研究》称，Arexvy并不适用于孕妇和婴幼儿。此外，FDA也要求GSK在接种后进行监测，以了解疫苗的安全性和有效性。通过这种方式，FDA也能充分评估该疫苗在未来接种者中的影响，以确保公众的安全和健康。界面新闻发表《“每个人都会感染”的呼吸道合胞病毒终于有疫苗了》称，需要注意的是，Arexvy本次批准的适用人群为60岁及以上老年人群，不过RSV的最核心易感人群是5岁以下的儿童。GSK在儿童RSV疫苗方面，仍未获得实质性突破。目前多个儿童RSV疫苗的开发思路是通过给孕妇接种RSV疫苗，让母亲产生抗体并通过胎盘传递给胎儿，但也是历经坎坷，多项临床终止。老人RSV疫苗获批并不意味着儿童RSV疫苗也将同样能够突破，前路仍然坎坷。

　　接种人群的短板实际上也是众多针对RSV疫苗药物的关键问题，这也对RSV疫苗药物的安全性提出更高要求。由于RSV在婴幼儿中多发，如果这部分人群得不到保护，那么RSV疫苗药物的意义和价值将会大打折扣。4月12日，国家药监局药审中心发布了《呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则》（以下简称《指导原则》）指出，由于RSV 疾病的病理生理学在成人和儿童患者之间存在显著差异，例如气道较小导致婴儿更容易受到RSV感染引起的炎症的影响，将成人的疗效数据外推至儿科患者是不可行的。医学界网发表《每天就诊超500人！这种病毒感染并不比甲流新冠轻》称，对于预防性治疗的研究，《指导原则》建议纳入RSV严重感染的高风险人群，例如出生后第一年的早产儿、出生后头两年患有先天性心脏病或早产儿慢性肺病的婴儿，大幅缩小了可供选择的试验对象范围。安全性方面，以大规模临床试验前的Ⅱ期临床试验为例，《指导原则》要求先在成人临床试验和幼年动物毒理学研究中证明RSV感染药物的安全性，并且成人有效性数据充分支持儿童人群潜在获益时，才能将药物用于儿科研究。

　　竞争：市场或迎来爆发

　　RSV感染在全球广泛流行。世界卫生组织（WHO）统计数据显示，2020年全球约有3500万例5岁以下儿童感染RSV，其中中国儿童患者有300万人。全球每年有多达15万人死于RSV感染。灼识咨询数据预计，2032年全球5岁以下儿童 RSV严重感染发病人数将达到3707万，其中中国儿童病例约有290万人，2022-2032年全球5岁以下儿童RSV严重感染发病人数复合年增长率预计为1.1%。

　　应对RSV感染的需求庞大，但目前获批的疫苗和药物屈指可数，市场仍是一片蓝海。中研网发表《全球首款呼吸道合胞病毒疫苗获批上市 中国疫苗行业市场发展前景分析2023》称，据灼识咨询研究数据显示，RSV药物全球整体市场规模（包括治疗药物及预防药物），预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元，年复合增长率达到21.4%。其中，针对儿童的RSV药物预计将从2020年的18亿美元增至2030年的117亿美元，将占全球RSV药物市场的91.1%。中国RSV药物市场预计将自2020年的520万美元大幅增至2030年的15亿美元，年复合增长率为75.8%，其中针对儿童的RSV药物预计约占整个中国RSV药物市场的89.4%。

　　21世纪经济报道发表《全球首款RSV疫苗获批，百亿美元大市场争夺战打响》称，在业内人士看来，2023年将是RSV疫苗商业化元年，RSV相关产品布局不断。据不完全统计，目前在研的RSV预防产品就有百余种。眼下，百亿RSV市场争夺战一触即发。RSV疫苗对减少RSV患者数量、降低RSV感染死亡率具有重要意义，由于RSV患者数量多、市场尚无商业化产品，RSV疫苗市场利润空间广阔。RSV疫苗研发难度大，但受前景吸引，全球布局企业不断增加，随着研发不断深入，GSK率先上市意味着优先获得市场话语权，毕竟最先取得疫苗上市批准的企业将最大化享受先发优势红利。而在未来将有更多的RSV疫苗获批上市，市场竞争也将进入白热化，有效性、安全性将成为各家竞争的重点。

　　国外药企积极抢滩

　　GSK的RSV疫苗已经抢先获批，辉瑞、Moderna的好消息也不断传出。5月18日，辉瑞宣布，FDA的疫苗和相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）投票认为，现有数据支持其无佐剂的二价呼吸道合胞病毒预混F疫苗候选产品PF-06928316（RSVpreF）的有效性和安全性。委员会予以14票对0票一致肯定有效性，以10票对4票支持安全性。4月11日，Moderna披露的管线信息称，预计将在本季度递交其研究性RSV候选疫苗mRNA-1345的上市申请。

　　微信公众号“医谷”发表《针对老年群体的全球首款RSV疫苗获批上市》称，截至目前，除了已获批产品，还有多家国外药企在布局RSV疗法领域。研发进展比较靠前的是辉瑞和Moderna。其中，辉瑞的RSV候选疫苗PF-06928316（RSVpreF）的生物制品许可申请（BLA）已获得FDA优先审评，拟用于通过孕妇主动免疫使出生6个月内的婴儿预防RSV感染引起的需要医疗护理的下呼吸道疾病（MA-LRTI）和严重性MA-LRTI。付费加快药品审评审批时间为今年8月。Moderna的mRNA-1345对老年人群体预防RSV感染的保护效力为83.7%，预计将于今年上半年申报上市。

　　微信公众号“MedTrend医趋势”发表《超百亿美元新市场！强生弃权，GSK领先辉瑞？Moderna紧逼！RSV疫苗市场混战》称，目前全球在研的RSV疫苗近70种，包括GSK、辉瑞、杨森、赛诺菲、阿斯利康、默沙东等多家全球大型制药企业参与其中。与此同时，RSV疫苗市场的竞争故事热闹程度堪比一场大戏：强生因为无缘“首发”直接“弃权”；GSK险“跑赢”辉瑞，但鹿死谁手尚未可知；产业新贵Moderna依靠mRNA技术步步紧逼。

　　微信公众号“药渡Daily”发表《全球首个！GSK重磅RSV疫苗获FDA批准上市！》称，GSK在进行另外一项临床研究，将可能从RSV疫苗接种中受益的人群扩大到50至59岁的成年人，包括患有潜在合并症的受试者，目前已完成受试者招募。上述研究结果有望在2023年ACIP会议之前公布。2023年4月，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP） 发布了一项积极意见，推荐该疫苗用于预防60岁及以上成年人由RSV引起的LRTD。预计未来几个月将做出最终的欧洲监管决定，而日本和其他几个国家的监管审查正在进行中。今年3月28日，Arexvy在国内申报临床。

　　第一财经发表《美国FDA批准全球首款呼吸道合胞病毒疫苗上市》称，值得一提的是，药企们也在开发预防性或者治疗药物。去年11月4日，欧盟委员会批准Beyfortus (Nirsevimab)用于新生儿和婴儿，帮助他们在第一个RSV流行季到来时预防RSV下呼吸道感染疾病，这是全球首个且唯一可广泛应用于新生儿及婴儿的RSV预防药物。Beyfortus是赛诺菲和阿斯利康联合开发的一款长效单克隆抗体。

　　国内药企纷纷布局

　　中国食品药品网发表《适用于所有婴儿人群的RSV预防手段Nirsevimab新药上市申请获CDE受理》称，中国是儿童RSV疾病负担最重的国家之一，2019年中国5岁以下儿童RSV急性下呼吸道感染发病共约350万例，占全球10%以上；同时，中国5岁以下儿童RSV急性下呼吸道感染住院人数为62万-95万，占全球的17%-24%，位居全球第二。但国内尚无RSV疫苗及有效的预防手段用于RSV的防治。长效单克隆抗体Beyfortus（Nirsevimab）是全球首个可广泛应用于婴儿人群的单剂次RSV预防手段，已在欧盟、英国、加拿大等国家获批上市。5月12日，Beyfortus（Nirsevimab）的新药上市申请已获得国家药监局药品审评中心受理。

　　国内众多药企针对RSV也纷纷布局。人民日报健康客户端发表《全球首款呼吸道合胞病毒疫苗获批上市，国内多家药企已布局》称，基于2022年全球范围内多家药企RSV疫苗的Ⅲ期效力积极数据陆续公布，国内多家药企也陆续开始在该赛道布局。百家号“时代周报”发表《躲过甲流和新冠，却没逃过RSV！每年致全球20万儿童死亡，第2款疫苗要来了》称，目前，优锐医药旗下的RSV疫苗已进入Ⅲ期临床阶段，艾棣维欣旗下的RSV疫苗的境外Ⅱ期临床试验已完成全部受试者入组，预计在2023年发布Ⅱ期临床结果。此外，三叶草生物、艾美疫苗、华南疫苗、启辰生物等多家药企的相关疫苗还处于临床前阶段。

　　国内部分药企布局RSV疫苗药物研发情况如表1所示，其中有5款相关产品已进入临床研究阶段。

　　舆情点评

　　RSV虽然在全球肆虐60余年，公众对之并不熟悉。随着近期RSV感染病例的增加，该病毒逐渐进入大众视野，GSK的全球首个RSV疫苗Arexvy获批亦引发了社会的广泛关注。由于研发之艰难以及临床需求未被满足，各大药企竞逐这一赛道的相关消息也被业界津津乐道。舆论聚焦RSV疫苗研发难点及局限性、市场规模前景、国内外研发情况等。值得注意的是，在RSV疫苗的研发历程中，有过不少惨痛的失败经历，包括症状加重，致人死亡等。因此，在安全性方面需要有更高的要求。目前我国也有众多药企在进行相关疫苗药物的研发，在临床试验、审评审批过程中也需要重点关注安全性问题。

　　国内目前尚无RSV疫苗或确证有效的抗RSV药物。随着Beyfortus的新药上市申请获得CDE受理，我国有望迎来首个可广泛应用于婴儿的RSV预防手段。RSV预防及治疗开启了新的征程，也被寄予厚望，相关产品后续的审批、监管、信息解读均需谨慎对待。（刘洋）

(责任编辑：常靖婕)