《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（以下简称《公告》）对委托生产的许可管理、质量管理及监督管理均提出高标准、严要求，与《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》（以下简称《检查指南》）以及《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《持有人监管规定》）等制度协同发力，对督促药品上市许可持有人（以下简称持有人）落实主体责任，保证药品全生命周期质量安全，推动医药产业高质量发展等均具有重要意义。

在对药品委托生产主体责任监管逐步加强的背景下，持有人在委托生产活动中应谨慎选择受托生产线，储备关键岗位人员，优化文件与记录管理，对照要求开展全面自查，以提升质量管理水平和持续合规能力。

全面审核受托生产线

过往实践中，部分在人员配备、生产经验、管理体系、责任承担等方面有所欠缺的企业利用地方监管尺度差异取得B类药品生产许可证（以下简称B证），却缺乏能力充分落实其作为持有人的全生命周期监督管理责任。对此，《公告》第一条提高了B证核发与变更的门槛，要求“申请人所在地省级药品监管部门严格审核申请材料，严格审核受托生产企业所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书与同意受托生产的意见。”该条款强调申请材料中告知书、同意受托生产意见是B证严格审查的重点，申请人不可减免资料、缺项报批。

同时，《公告》第三条对出具告知书的不同情形作出了细化要求：严格审查企业接受委托生产的申请材料，并按照药品GMP符合性检查有关要求组织开展现场检查，出具告知书；结合既往检查和风险研判情况，依据对同一剂型或者同一生产线的检查结果提供相关告知书。该条款一方面压实属地监管责任，在要求申请人所在地药监部门严把“审核关”的同时，也要求受托方所在地药监部门对属地生产企业是否具备受托生产条件做好监督工作；另一方面有益于规范药品GMP符合性检查工作，将不同地区 GMP 检查结果发布方式统一为以“告知书”的形式送达被检查企业。

对此，笔者建议B证企业在选择受托生产线时除考虑该生产线的设备、产能、成本等方面外，还应对以下因素进行考量，以免“入坑”。

一是生产线接受检查情况。按照《药品生产监督管理办法》第五十五条要求，药品监管部门对不同药品生产企业采取不同检查频次，应当在三年内对本行政区域内除特殊药品之外的药品生产企业全部进行检查。因此，不同状态的受托生产线取得告知书的工作量皆有区别。例如，若生产线尚未接受药品GMP符合性检查，则通过检查后方可取得告知书；若生产线三年内已通过药品GMP符合性检查，但无告知书，则需向所在地省级药监部门申请告知书，此时直接取得告知书的可能性较高；若生产线已通过药品GMP符合性检查，但检查时间已超过三年，则所在地省级药监部门通常会结合既往检查和风险研判情况决定是否现场开展药品GMP符合性检查后再出具告知书。

二是专用及特殊共线生产情况。依据《公告》第十三条关于共线生产管理的要求， 持有人和受托生产企业共同制定污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。对此，建议B证企业首先排除法律法规禁止的共线情形，如：《药品生产质量管理规范》第四十六条规定的专用生产线，以及产品适用人群冲突的共线情形（如儿童用药与儿童禁用药品共线，孕妇用药与孕妇慎用药品共线）。另外，B证企业还应谨慎选择具有特殊共线情形的生产线，避免因工作内容多、评估难度大、控制要求高而导致前期研究评估与后期监督管理成本陡增。例如：无活性制剂品种与激素类、细胞毒性类、高活性化学药品制剂品种共线，中药产品与化学药品共线，最终灭菌产品与非最终灭菌产品共线等。

因此，B证企业可根据生产要求、质量控制、项目进度、各类成本等，综合选择适宜的受托生产线，其中三年内通过药品GMP符合性检查或接受检查（注册、监督、集采等）频次较高且检查结果符合要求的生产线在产品商业化生产方面更具时间优势；无禁止及特殊共线情形的生产线就风险防控而言更易受到委托加工的青睐。

配备符合要求的人员

《公告》第八条要求：“持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员。”与此同时，《检查指南》第1.2条提出“配备与药品生产经营规模相适应的、足够数量并具备相应资质能力（含学历、培训和实践经验）的人员”的检查要求。上述条款加强了对管理人员数量的关注程度，尤其是在委托生产品种数量较多或工艺复杂的情况下，配备与生产经营规模相适应的人员将为实际履行现场指导与审核的职责提供保证。

与此同时，对比《药品生产质量管理规范》第二十二条、第二十三条、第二十五条对关键岗位人员资质及主要职责的要求，《公告》对委托生产特殊品种的持有人关键岗位人员的从业年限与履职经历均设立更高标准，将无菌药品生产负责人的从业年限从三年提高至五年，且要求特殊品种的生产负责人、质量负责人、质量受权人均需具有同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。

人员要求在数量和资质方面的双重升级，将导致申请人取得B证的难度增加；加之关键岗位人员（生产负责人、质量负责人、质量受权人）出于职业规划的考量，不倾向于选择产业链整合能力薄弱及体量缺乏优势的纯委托生产企业，故上述条款可能成为此类申请人进入特殊品种生产领域的试金石。

对此笔者建议，B证企业在持有多个委托生产品种或委托生产品种工艺复杂的情况下，针对实际工作需要配备数量足以支撑审核、指导、监督等委托活动有序开展的人员。首先应配备五大关键岗位人员，包括企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、药物警戒负责人，且上述人员须为全职。根据《检查指南》第1.7条，企业负责人、生产负责人不得兼任质量负责人或质量受权人，以确保上述人员相互独立、各司其职。其次，《公告》明确关键岗位人员应具备从事药品生产和质量管理的实践经验，B证企业应注意审查“研发工作、质量检验工作经验”不等同于“药品生产实践经验”。同时，根据《检查指南》第1.14条，质量受权人还需具备质量检验工作经历，此点在质量负责人兼任质量受权人时易被忽略。另外，药物警戒负责人应满足《检查指南》第1.17条“具有三年以上从事药物警戒相关工作经历”的要求。

优化文件管理

《公告》对B证企业的质量管理方面提出高标准、严要求。对此，建议B证企业健全并完善与受托企业的质量管理体系文件有效衔接的文件与记录管理制度，根据《公告》第十七条及《检查指南》，针对定期供应商审核，定期受托方审核，上市后变更控制体系建立、变更管理，共线生产风险评估和清洁验证，重大偏差和检验结果超标调查处置，风险管理计划，药品追溯、年度报告，药物警戒，培训考核等方面，制定相关制度，以确保药品全生命周期的文件与记录真实有效、有据可查。由于B证企业与受托方间的文件规定存在差异，以及文件转移对接审核不及时等原因，质量管理体系衔接易在B证企业初建委托生产质量管理体系时出现问题。故同时建议B证企业与受托企业加强沟通交流，以保证双方文件在批号规定、偏差分类、沟通时限和频次要求等方面的一致性。

《公告》第八条要求：“持有人应按规定与受托生产企业签订质量协议和委托生产协议。”对此，B证企业首先应准确区分质量协议与委托协议的区别。委托协议是持有人与受托方就开展药品生产活动、规范各自权利义务达成的商业性协议；而质量协议是药品委托与受托生产关系所涉及各方主体之间有关如何在GMP合规情况下生产药品的全面约定，重点在于保证双方有效履行药品质量保证义务。

在签订质量协议时，应当适用于国家药监局发布的《药品委托生产质量协议模版（2020 年版）》，同时结合委托人与受托人的实际情况签订质量协议。在此需要关注的是，B证企业不得通过质量协议向受托生产企业转嫁依法应当由持有人履行的义务和责任。

另外，B证企业和受托人在药品全生命周期内可能因利益分歧产生矛盾，故建议其与受托方在建立委托关系时签署明确的书面协议，详细规定各自权利义务分配和法律风险分担机制，着重关注合同解除、变更，违约责任，商业保险，知识产权等重要条款，为合作提供背书和支撑。

《公告》第十六条还要求，“各省级药品监管部门应当加强政策宣贯，督促持有人对照《持有人监管规定》和本公告要求开展全面自查。”故建议B证企业参照该条款、《检查指南》与《药品生产质量管理规范》第十一章“委托生产与委托检验”中的要求，开展全面内部审查并形成自查报告。对照规定查漏补缺有利于增强企业的材料清晰度，节约申报环节的沟通成本与时间成本。

［泰和泰（南京）律师事务所 钱朋 项炜刚］

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