生物制品注册及变更相关配套文件征求意见 生物制品注册分类更趋清晰

  • 2020-05-06 09:51
  • 作者:陆悦
  • 来源:中国食品药品网

  中国食品药品网(记者 陆悦) 4月30日,国家药监局发布了7个生物制品注册及变更相关配套文件的征求意见稿,公众可于2020年5月30日前反馈意见或建议。这7个文件包括《生物制品注册分类及申报资料要求》《已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》《生物制品注册受理审查指南(第一部分预防用生物制品)》《生物制品注册受理审查指南(第二部分治疗类生物制品)》《生物制品注册受理审查指南(第三部分按生物制品管理的体外诊断试剂)》以及《生物制品变更审查指南》。


  对于业界最为关注的生物制品注册分类,此次发布的文件将生物制品按照预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂三类进行注册管理,在每一类下再根据产品成熟度的不同,细分为创新型、改良型、已上市型,分类方法更为清晰科学合理。


  生物制品注册分类:按产品成熟度不同界定


  生物制品注册分类调整一直是生物医药界最为关注的事项之一。《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)的修订工作启动后,2017年10月,《生物制品注册分类及申报资料要求》(以下简称《注册要求》)的试行稿与《办法》的修订稿同时发布,向社会征集意见。在该版本《注册要求》中,将生物制品分为预防性生物制品和治疗性生物制品。前者分为新型疫苗、改良型疫苗、境外上市而境内未上市的疫苗以及境内已上市的疫苗,进口疫苗也按成熟程度划分为这四种类型;后者的分类也按照相同方法划分。此次征求意见的《注册要求》,在此基础上予以了进一步优化。


  《注册要求》显示,生物制品拟分为三大类:一是预防用生物制品(以下简称疫苗),分为创新型疫苗、改良型疫苗、境内或境外已上市的疫苗;二是治疗用生物制品,分为创新型生物制品、改良型生物制品、境内或境外已上市生物制品;三是按生物制品管理的体外诊断试剂,分为创新型体外诊断试剂、境内外已上市的体外诊断试剂。其中,创新型疫苗指境内外均未上市的疫苗,包括新抗原制备的疫苗,在已上市疫苗基础上开发的新抗原形式,如新基因重组疫苗、新核酸疫苗、已上市多糖疫苗基础上制备的新的结合疫苗等,含新佐剂或新佐剂系统的疫苗,含新抗原或新抗原形式的多联/多价疫苗。


  《注册要求》还明确,生物制品按新药程序申报注册。体外诊断试剂以及肌肉注射的普通或者特异性人免疫球蛋白、人血白蛋白等按规定免做临床试验的,可以直接提出上市申请。注册分类应根据申报注册时制品所处的成熟程度进行界定,审评过程中不再更改。


  在疫苗的申报资料方面,《注册要求》规定了疫苗申报上市时应当提交含相应疫苗生产范围的药品生产许可证。对疫苗临床试验申请及上市注册申请,申请人应当按照《M4:人用药物注册申请通用技术文档》(CTD)撰写申报资料。针对疫苗研究的特点,还提出了从药学、非临床、临床方面的考虑。


  在治疗用生物制品方面,由于生物制品不断发展创新以及申报的阶段性,《注册要求》还提出申报资料具体内容除应符合CTD格式要求外,还应符合不断更新的相关法规及技术指导原则的要求。


  已上市生物制品药学变更:强化变更风险识别与控制


  为加强生物制品全生命周期的管理,国家药监局同时就《已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求》(以下《变更要求》)征求意见,指出上市许可持有人是药品变更的责任主体,应根据相关规定和指导原则的要求,结合自身产品特点进行变更的研究,确认变更的合理性,保证和持续提升药品质量。


  对于涉及药品安全性、有效性、质量等问题的变更,《变更要求》要求申请人应当按照有关指导原则等要求开展相关研究和评估,根据研究评估的内容报送相关材料。对于行政管理类变更,不涉及技术评价内容的,申请人应当提交相关的证明性文件。变更分类应根据实际变更内容以及对产品的安全性、有效性和质量的影响程度进行综合判断。国家药品审评部门和省级药监部门将建立变更分类争议解决机制。变更分为国家药监部门审批的补充申请事项、国家或省级药监部门备案事项及年报事项三类,根据药学和临床变更技术指导原则将重大、中等、微小等不同变更等级纳入相应事项。


  同时发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称《指导原则》),重点是指导持有人开展已上市生物制品的变更研究,不断优化和改进工艺,为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础。该《指导原则》从技术角度阐述生物制品变更时应进行的相关研究验证工作,适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的变更研究。内容主要包括变更分类,强化变更风险识别、控制,技术资料要求的考量以及变更管理工具的考量,并鼓励持有人加强与药审部门的沟通交流。


  此外,《指导原则》还强调,该《指导原则》并非强制性规定,仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化,应具体问题具体分析,在充分变更研究并进行风险评估的基础上实施变更尤其重要。


  生物制品注册和变更受理审查:明确审查范围和基本要求


  为更好地指导生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂注册申报和受理工作,国家药监局还同时发布了《生物制品注册受理审查指南》(以下简称《指南》)的征求意见稿,并按照预防用生物制品、治疗用生物制品、按生物制品管理的体外诊断试剂划分为三个部分。该《指南》是在2017年11月发布的《治疗用生物制品注册受理审查指南(试行)》《预防用生物制品注册受理审查指南(试行)》的基础上,纳入现行《办法》有关要求,予以进一步修订和完善。


  针对申请人关注的问题,《指南》在“形式审查要点”模块下加设“申报事项审查要点”“沟通交流审查要点”两个章节。涵盖临床终止/失效后重新申请、直接提出上市许可申请、新增适应症要求、通用名称核准等内容,并根据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》和《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》明确了新药临床和上市申请前的沟通交流要求。


  在疫苗和治疗用生物制品的《指南》中,审查要点均明确:药物临床试验终止后,拟继续开展药物临床试验的,应当重新提出药物临床试验申请。药物临床试验申请自获准之日起,三年内未有受试者签署知情同意书的,该药物临床试验许可自行失效;仍需实施药物临床试验的,应当重新提出申请。并要求疫苗上市许可申请审评期间,发生可能影响疫苗安全性、有效性和质量可控性的重大变更的,申请人应当撤回原注册申请,补充研究后重新申报。


  《指南》同时指出,根据《办法》中审评、核查和检验由“串联”改“并联”的整体思路,为了更大限度方便申请人,也为更好的衔接后续核查检验工作,不强制要求申报时同时提交注册检验报告。


  《生物制品变更受理审查指南》(征求意见稿)适用于国家药监局审批的生物制品补充申请事项,国家药监局备案事项(境外生产药品适用),以及《办法》中规定的生物制品临床试验期间变更事项。对生物制品变更需提交的资料的基本要求,申请事项、申请表和申报资料的审查要点等予以说明。



(责任编辑:张可欣)

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