在近代，虽然科学家知道了大部分控制细菌细胞周期和细胞分裂的分子，但对细菌细胞的大小是如何确定的仍不清楚。

　　5月18日，中国科学院深圳先进技术研究院、深圳合成生物学创新研究院刘陈立团队以大肠杆菌为模式生物，揭秘了细菌大小的决定因素。相关成果论文发表于《自然—微生物学》。该研究推导出了“个体生长分裂方程”，修正了该领域原有的两大生长法则，为合成生物学领域生命体理性设计提供了相关建构基础原理。

　　追根溯源展开三年漫长研究

　　早在上世纪50年代，美国科学家Schaechter等发现细菌细胞长得越快，细胞就越大，他们突破性地用一个数学公式描述了细菌细胞生长速度和其大小之间的定量关系，即只要知道细胞生长快慢，就可以准确推断出大小，反之亦然。这一公式后被称为“SMK生长法则”。

　　1968年，Donachie在《自然》杂志上对细胞大小和生长速度为什么存在上述关系进行了阐释。他认为细胞大小决定了细胞内DNA何时开始新一轮复制。当细胞进入复制阶段时，其大小和复制起点数的比值是恒定不变的。这一比值被称为“起始质量”，且“起始质量”与生长速率无关。

　　由于细胞是指数生长，起始质量和时间周期恒定，因此分裂时细胞的大小正比于生长速率的指数次方。这一观点很好地契合了SMK生长法则，被称为“恒定起始质量假说”。

　　这两个主流细胞生长法则环环相扣，要想修正它们，必须确保实验数据完整的覆盖度和高度的可重复性。为此，刘陈立团队潜心研究3年多，对两大法则进行了系统性重复实验。

　　一测到底“起始质量”有高有低

　　“我们选择了超过30种培养基开展实验，团队研究人员采用早晚轮班制，对细胞的生长状态进行实时监控，以确保每次取样都是在细胞稳定状态下进行的。”该文章第一作者郑海介绍说，在低生长速率条件下，完成一次实验所需时间长达一周，而为确保数据可靠，实验还需要多次重复，最多甚至需重复9次以上。这是迄今为止有报道的类似研究工作中选用培养基种类最多、覆盖生长速率范围最广的。

　　经过实验，研究团队发现原有的两大法则并不准确。“虽然生长速度越快，细胞越大，但两者之间的关系并不符合SMK生长法则的预期。”该文章通讯作者刘陈立说，“按照法则描述，无论细胞生长速度快慢，一旦达到‘起始质量’，就应该开始新一轮的DNA复制，然而，我们却在实验中观察到，细菌细胞没有遵循假说，不同培养条件下，‘起始质量’有高有低。”

　　玩转数据推导全新定量关系

　　为了重新回答“细菌大小是怎么决定的”，研究团队通过寻找大量科研实验数据背后的量化关系，最终推演出一个全新且适用于不同生长速率条件的“个体生长分裂方程”。

　　新的方程统一了不同生长速率条件下细菌细胞周期调控机制，这一定量公式也使得细菌个体大小、生长速率等自然现象具有了一定的可预测性。例如：当得知细菌生长速率和DNA复制周期，便可准确预测其大小。

　　在“个体生长分裂方程”的约束下，研究团队对细菌细胞分裂的控制机制进行了探讨，提出了全新分子机制假说。他们认为存在一种“分裂许可物”，它与“细胞生长”和“染色体复制分离”相关。当它达到一定阈值时，细胞就会分裂。

　　该研究是刘陈立团队继去年揭示细菌群体迁徙公式后，以“合成生物学”为研究导向，在定量生物学领域的再度突破。

　　“研究再次证实了定量的思维方法在生命科学研究中的重要性，我们试图从找到的每一个运行规律中发现可用于指导设计、改造、重建生命形式的‘图纸’。”刘陈立表示。此次研究有助于未来合成生物学领域的理性设计和建构，以满足细菌治疗疾病、抗生素替代、绿色生物制造等多个应用层面的需要。

　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41564-020-0717-x

(责任编辑：刘思慧)