2020年新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的修订是我国GCP与ICH接轨的重要体现，在2020年版GCP中，申办者、研究者及其所在的临床试验机构、伦理委员会的职责更加清晰明确。与2003年版GCP相比，2020年版GCP及之前发布的相关文件，对临床试验安全性事件管理的变化比较大，引起行业热议。笔者从各方职责的角度来讨论临床试验机构对于临床试验安全性事件的报告和管理。

各方对于安全性事件管理的职责

　　对于申办者的职责，新版GCP第四十七条明确，“申办者负责药物试验期间试验用药品的安全性评估”；第四十八条明确“申办者应当按照要求和时限报告药物不良反应”；此外，2018年《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》第八条指出，“申请人是药物临床试验安全性信息监测与非预期严重不良反应报告的责任主体”。

　　对于伦理委员会的职责，新版GCP第十二条明确，“伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全，应当特别关注弱势受试者”“伦理委员会应当关注并明确要求研究者及时报告：……所有可疑且非预期严重不良反应；可能对受试者的安全或者临床试验的实施产生不利影响的新信息”“伦理委员会有权暂停、终止未按照相关要求实施，或者受试者出现非预期严重损害的临床试验”。

　　新版GCP第十八条规定，“研究者应当给予受试者适合的医疗处理：……（二）在临床试验和随访期间，对于受试者出现与试验相关的不良事件，包括有临床意义的实验室异常时，研究者和临床试验机构应当保证受试者得到妥善的医疗处理，并将相关情况如实告知受试者”——这里明确了临床试验机构和研究者共同承担的责任。临床试验机构还有一项职责，新修订《药品注册管理办法》第三十条指出，“药物临床试验中出现大范围、非预期的严重不良反应，或者有证据证明临床试验用药品存在严重质量问题时，申办者和药物临床试验机构应当立即停止药物临床试验”。机构停止一项临床试验，也是为了保护受试者安全。

临床试验机构收到安生性事件报告的途径

　　笔者认为，临床试验机构收到安生性事件报告主要有以下两个途径：

　　其一，来自研究者的报告。对于出现可能显著影响临床试验的实施或者增加受试者风险的情况，研究者应当尽快向申办者、伦理委员会和临床试验机构书面报告。

　　其二，来自申办者的报告。申办者应该报告的内容有三方面：（1）将可疑非预期严重不良反应 (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR）快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会；（2）药物研发期间安全性更新报告，应当通报给所有参加临床试验的研究者及机构、伦理委员会；（3）临床试验中发现的可能影响受试者安全、可能影响临床试验实施、可能改变伦理委员会同意意见的问题，及时通知研究者和机构、药品监督管理部门。

　　为了更好地履行研究者和临床试验机构对受试者保护的职责，临床试验机构在安全性事件的管理流程和管理要点中，需要关注以下几点：

　　1.研究者还是需要对SAE与试验药物的相关性和是否为预期事件做出初步评估。

　　按照新版GCP，严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）的报告流程为：除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的SAE外，研究者应当立即向申办者书面报告所有SAE，申办者收到任何来源的安全性相关信息后，均应当立即分析评估，包括严重性、与试验药物的相关性以及是否为预期事件等。申办者应当将SUSAR快速报告给所有参加临床试验的研究者及机构、伦理委员会；申办者应当向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告SUSAR。

　　业内有观点认为，研究者不用评估SAE与试验药物的相关性以及是否为预期事件。笔者认为这种观点并不全面。新版GCP中只是明确了SUSAR评估的责任人是申办者，并不排除研究者从受试者安全出发，对SAE与试验药物的相关性和是否为预期事件进行评估。研究者对发生SAE受试者的处理、对已入组的其他受试者的处理需要对SAE有一个初步评估，这也是医学判断的一部分。

　　美国安全性报告指导原则《Guidance for industry and investigators: Safety reporting requirements for INDs and BA/BE studies》非强制建议中,对于严重性（是否威胁生命），研究者、申办者都需要评估，一个事件是否被认为是严重或威胁生命，依赖于研究者或者申办者其中之一的观点；非预期，由申办者依据研究者手册等评估是否为非预期，研究者不需要评估预期性；可疑的不良反应（因果关系评估），研究者必须提供给申办者因果关系评估，申办者也需要评估，并对是否上报负责。这里可以看出，评估严重性、与试验药物的相关性无疑是研究者的职责，另外研究者是否需要对是否为预期事件做出评估？

　　目前我国临床试验发展并不均衡，申办者的研发能力和医学背景人员实力差距较大，同时申办者作为药物全生命周期安全责任人的职责没有完全到位，政府和市场的监管也在逐步调整中，药物研发的环境还处在发展阶段，距离成熟尚有差距。在这样的背景下，在一段时期的过渡阶段，研究者可以或者应该基于研究者手册和掌握的其它相关资料，对是否为预期事件做出初步评估，至少对于不除外SUSAR的情况应该及时给予更多的关注和重视，这在一定程度上可以减少SUSAR漏报。

　　2.需要区分本机构的和其它机构的SUSAR(或SAE)。

　　发生在本机构或者其它机构的SUSAR(或SAE)，研究者和机构对发生SAE的个例受试者权益和安全的处理责任以及关注程度是不同的，因此从研究者和机构保护受试者职责的角度出发，需要区分本机构和其他机构的SUSAR(或SAE)。研究者应当立即向申办者书面报告所有SAE，同时建议将SUSAR(或研究者认为不除外SUSAR的情况)或SAE报告给本机构和伦理委员会，以采取更多的措施保护受试者。具体是报告SUSAR或是SAE，按照本机构伦理委员会的要求，笔者认为，报告时限可以延用24小时报告时限的要求。从保护本机构受试者安全的角度，建议本机构和其他机构的SUSAR(或SAE)在报告时限、伦理审查形式和审查及时性等方面给予不同考虑。

　　3.研究者需要对安全性信息阅读、签收和处理。可由研究者或申办者上报伦理委员会。

　　新版GCP第二十六条，“研究者收到申办者提供的临床试验的相关安全性信息后应当及时签收阅读，并考虑受试者的治疗，是否进行相应调整，必要时尽早与受试者沟通，并应当向伦理委员会报告由申办方提供的可疑且非预期严重不良反应”；第四十八条又提到，“申办者应当将可疑且非预期严重不良反应快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会；申办者应当向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告可疑且非预期严重不良反应。”那么，应该由研究者还是申办者报告给伦理委员会？如果都报，那么伦理委员会是否收到2份报告，增加无意义的工作？

　　从各方的职责来看，笔者认为，研究者和机构更强调的是对受试者安全的责任，因此研究者需要对安全性信息阅读、签收和处理。这是最重要的，需要基于申办者报告的信息，考虑受试者的治疗，是否进行相应调整，必要时尽早与受试者沟通，保障本机构受试者的权益和安全。笔者认为，申办者是药物临床试验安全性信息监测与SUSAR报告的责任主体，申办者应当确认按规定时间向有关机构和部门报告。申办者未及时处置并报告SUSAR，可被要求调整药物临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验。

　　其次，对于报告的流程和路径如何优化的问题，笔者认为需要区别对待本机构的和其他机构的SUSAR。

　　本机构的SUSAR，研究者已在获知24小时内报告了本机构和伦理委员会，申办者的评估意见返回后，如果无更新的意见和资料，研究者签收后报告给伦理委员会备案即可，不用重复审查；如果申办者与研究者的判断不一致，尤其是与试验药物的相关性判断不一致（如申办者的评估降级或升级），研究者签收后报告给本机构和伦理委员会，可能涉及机构和伦理委员会需要重新评估临床试验受试者的风险。

　　其他机构的SUSAR，更强调的是研究者对SUSAR事件的知晓，并考虑了本机构受试者的治疗。由谁交给伦理委员会并不重要，由申办者或者研究者交给伦理委员会都没有问题，双方都存档伦理委员会签收的文件证明该SUSAR已经报告就可以，不需要重复报告。对于安全性报告也是一样的。

　　4.机构更要关注受试者保护体系的建设。

　　机构作为临床试验的执行单位，要站在机构角度，用全局的视角优化和完善受试者保护体系，从利益冲突管理、临床研究质量管理、研究人员教育和培训、试验药物管理、合同管理、临床试验管理流程优化、伦理审查、科学性审查等方面建立完善的受试者保护体系，保障临床试验运行，保护受试者安全。

　　总之，新版GCP对于各方的责任划分非常明确，尤其对申办者、研究者和机构职责进行了明确的界定，所以在看待安全性事件的管理和报告的时候，应遵循这个基本思路，申办者是监测和报告的主体，研究者和机构的职责是保障受试者安全，研究者更强调所负责项目的受试者安全。基于申办者、研究者和机构职责的主线，对于安全性事件管理的关键问题，如谁来评估、谁来报告、报告时限等问题就非常清楚了。（程金莲 首都医科大学附属北京中医医院）

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(责任编辑：李硕)