2020年3月30日，新修订《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）发布，并于7月1日起施行。该《办法》落实《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）中对药品注册管理的要求，将2015年以来药品注册管理领域一系列改革成果固化和完善，为我国药品高质量发展奠定坚实法治基础。随后，药品监管部门发布诸多配套规范性文件及技术指导原则，进一步规范药品注册行为，稳步推进药品注册管理工作。

一、创新药品注册分类

　　《办法》第四条将药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理，并按照“创、改、仿”的原则进行细化分类；注册分类不再区分“进口”与“国产”，审评执行统一的标准和质量要求。

　　6月30日，国家药品监督管理局发布《生物制品注册分类及申报资料要求》《化学药品注册分类及申报资料要求》，明确生物制品分为预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂；预防用生物制品和治疗用生物制品又按照创新型、改良型、境内或境外已上市细分为三类。化学药品分为创新药、改良型新药、仿制药、境外已上市境内未上市化学药品，具体分为以下5类：①境内外均未上市的创新药；②境内外均未上市的改良型新药；③境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品；④境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品；⑤境外上市的药品申请在境内上市。9月28日，国家药品监督管理局发布《中药注册分类及申报资料要求》，明确中药按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。

二、明确药品注册申报资料要求

　　自2020年10月1日起，化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品的临床试验和药品上市注册，以及化学原料药申请，应按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。国家药品监督管理局药审中心（CDE）于7月1日发布《M4模块一行政文件和药品信息》，明确按照CTD格式递交中国区域性文件信息；7月3日发布《化学药品注册受理审查指南（试行）》《生物制品注册受理审查指南（试行）》，规范药品注册资料基本要求、受理形式审查要点及审查流程。7月9日发布《药品注册申报资料格式体例与整理规范》，制定“申报资料袋封面格式”“申报资料项目封面格式”和“申报资料项目目录”模板，统一规范药品注册申报资料提交形式。8月6日，CDE发布《境外生产药品分包装备案程序和要求》，明确需取得大包装备案凭证后再申请分包装；分包装及其变更，由药品上市许可持有人指定中国境内的企业法人报CDE备案；同时明确分包装备案资料要求。

　　关于中药注册申报资料，9月28日国家药品监督管理局发布的《关于中药注册分类及申报资料要求》通告中明确，在12月31日前，申请人可按照新要求提交申报资料，也可先按原要求提交申报资料；自2021年1月1日起，一律按新要求提交申报资料。10月22日发布《中药注册受理审查指南（试行）》，规范中药注册资料基本要求、受理形式审查要点及审查流程，自发布之日起施行。

　　对于药品再注册，国家药品监督管理局于4月30日发布《境内生产药品再注册申报程序、申报资料基本要求和审查要点（征求意见稿）》和《境外生产药品再注册申报程序、申报资料要求和审查要点（征求意见稿）》；9月11日，CDE正式发布《境外生产药品再注册申报程序、申报资料要求和形式审查内容》，于10月1日起施行。

　　4月30日，CDE就《化学原料药受理审查指南（征求意见稿）》公开征求意见，国家药品监督管理局综合司就《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》等公开征求意见。

　　此外，药品评价中心（CDR）落实《办法》第十五条要求，修订完善《处方药转换非处方药申报资料及要求》，并于7月24日公开征求意见。CDE根据《药品注册管理办法》及配套文件最新要求，修改完善《eCTD申报指南（征求意见稿）》《eCTD技术规范（征求意见稿）》《eCTD验证标准（征求意见稿）》，于9月21日再次公开征求eCTD相关技术文件意见。CDE于10月19日发布《化学仿制药参比制剂遴选申请资料要求》，完善调整有关申请材料要求，进一步提高化学仿制药参比制剂遴选工作质量和效率。

三、强化临床试验过程管理

　　《办法》固化了临床试验机构备案管理模式，明确临床试验申请默示许可制和生物等效性试验备案制；强化临床试验过程管理，临床试验期间需提交研发期间安全性更新报告，提交可疑且非预期严重不良反应和其他潜在严重安全性风险信息报告；增加临床试验期间变更情形及申报路径；明确临床试验暂停、终止情形等。

　　7月1日，CDE发布《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）》，明确申请人和药品监管部门在药物临床试验期间安全性风险评估与管理职责，明确暂停/终止临床试验的标准和条件，以及暂停临床试验后申请恢复工作程序；发布《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》，明确药品注册申请人对报告周期内收集到的与药物（无论上市与否）相关的安全性信息均需要进行全面深入的年度回顾和评估，申请人按照ICHE2F指导原则的要求准备、撰写和提交报告；发布《药物临床试验登记与信息公示管理规范（试行）》，明确应当在开展药物临床试验前进行临床试验信息登记的四种情形。同时，为满足新版《药品注册管理办法》要求，完成原2013年版药物临床试验登记与信息公示平台升级改造，于7月10日正式上线新版药物临床试验登记与信息公示平台系统。

　　此外，为充分保护疫情防控期间药物临床试验受试者安全，7月14日，CDE发布《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》，对疫情期间应急批准的抗新冠肺炎用药物临床试验和其他在研药物临床试验提出建议和参考。同时，为积极应对新冠肺炎疫情，指导并加快新冠药物临床研发，CDE组织制定并于8月14日发布《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》《新型冠状病毒预防用疫苗非临床有效性研究与评价技术要点（试行）》《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则（试行）》，于9月9日发布《新型冠状病毒中和抗体类药物申报临床药学研究与技术资料要求指导原则（试行）》。

四、加强上市后变更分类管理

　　新修订《药品管理法》第七十九条明确，对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。《办法》第七十七条规定，药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更；第七十八条至第八十条就审批类变更、备案类变更和报告类变更情形作出明确规定。此外，《药品生产监督管理办法》第十五条至第十七条，对变更药品生产许可证许可事项和登记事项提出明确要求。为强化药品上市后变更管理，强化药品上市许可持有人药品上市后变更管理主体责任，7月31日，国家药品监督管理局就《药品上市后变更管理办法（试行）（征求意见稿）》公开征求意见，细化《药品管理法》对药品上市后变更分类管理理念，统一规范药品生产许可证载明事项、药品上市批准证明文件及其附件载明事项和内容的变更，以及有关变更指导原则列明的变更情形；明确鼓励药品上市许可持有人主动开展变更研究；明确变更应遵循变更控制原则、分类管理原则及变更管理类别动态调整原则，以及药品上市许可持有人对药品上市后的技术变更进行充分研究和验证的义务等。

　　为落实上述法规中关于上市后变更管理要求，国家药品监督管理局于4月30日发布《已上市药品临床变更技术指导原则（征求意见稿）》《已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市中药变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》《化学药品变更受理审查指南（征求意见稿）》《生物制品变更受理审查指南（征求意见稿）》《中药变更受理审查指南（征求意见稿）》《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》，明确各类药品注册变更分类、申报资料要求和相应技术要求等。

　　除此之外，国家药品监督管理局于12月10日发布《<药品年度报告管理规定>（征求意见稿）和<药品年度报告模板>（征求意见稿）》，明确“已上市药品药学变更中的审批类变更信息汇总”“已上市药品药学变更中的备案类变更信息汇总”“已上市药品药学变更中的微小变更、国家药监局需要报告的其他变更”等内容应作为“上市后研究情况”纳入年度报告中，明确CDE负责对年度报告中涉及已上市药品变更相关技术指导原则有关内容进行指导与管理。

五、加强境外生产药品上市许可持有人监督管理

　　新修订《药品管理法》明确，药品注册申请人应具备三大能力，即质量管理、风险防控和责任赔偿能力，且在诸多条款中规定了药品上市许可持有人在药品全生命周期管理中应承担的法律责任。

　　对于境内企业，原国家食品药品监督管理总局于2017年11月发布的《关于发布药品注册受理审查指南（试行）的通告》中规定，境内企业申请成为药品上市许可持有人的申请人，需提供安全责任承担能力相关文件。在《办法》第五十条规定，申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。

　　对于境外企业，新法第三十八条规定，药品上市许可持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任；第一百三十六条规定，药品上市许可持有人为境外企业的，其指定的在中国境内的企业法人未依照本法规定履行相关义务的，适用本法有关药品上市许可持有人法律责任的规定。据此，为加强对境外生产药品的药品上市许可持有人的监督管理，国家药品监督管理局组织制定《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定（征求意见稿）》。该征求意见稿明确，境外药品上市许可持有人持有多个药品注册证书的，应当指定一个代理人；并规定属地化监管原则，由省级药品监督管理部门负责本行政区域内代理人的监督管理工作；明确代理人条件、义务等要求。

六、优化审评审批工作流程

　　1.完善药品加快上市审批通道

　　《办法》明确了建立药品加快上市注册制度，支持以临床价值为导向的药物创新，并增设“药品加快上市注册程序”一章，明确符合条件的药品注册申请，申请人可以申请突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序四个加速通道。同时要求，在药品研制和药品注册过程中，药品监督管理部门及其专业技术机构给予必要的技术指导、沟通交流、优先配置资源、缩短审评时限等政策和技术支持。

　　7月8日，国家药监局发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等3个文件，明确突破性治疗药物程序、附条件批准程序和优先审评审批程序的纳入范围、工作程序和支持政策等，以鼓励企业研究和创制新药，加快具有明显临床优势、具有突出临床价值的临床急需短缺药品上市，提升药品可及性。7月9日，CDE网站“申请人之窗”栏目上线“突破性治疗药物程序申请系统”和新版“优先审评审批申请系统”，开通电子提交通道。此外，结合2019年11月8日发布的《临床急需药品附条件批准上市技术指导原则（征求意见稿）》内容，11月19日发布《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》，完善《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》中规定的附条件批准程序适用条件。

　　2.实行原辅包关联审评审批

　　《办法》固化了原辅包关联审评审批制度。4月30日，CDE就《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定（征求意见稿）》公开征求意见。征求意见稿基于保证药品制剂质量要求，简化药品审评审批程序；明确药品上市许可持有人主体责任；建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系；明确原辅包生产企业对所生产的产品质量负责，保证原辅包质量、安全性及功能性满足制剂的需要；明确原辅包登记范围、变更程序，原料药登记缴费程序，原料药关联审评审批与单独审评审批程序及时限，药用辅料和药包材关联审评审批程序及时限。同时，在附件中明确对于已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料和药包材简化资料要求，以及不纳入登记和关联审评范围的药包材目录。

　　3.优化核查检验及通用名称核准等工作程序

　　《办法》明确，依据产品创新程度和风险特点，实行基于风险的核查和检验模式，以合理配置资源，提高审评审批工作效率。注册、核查、检验程序由“串联”改为“并联”。

　　为贯彻落实这一要求，CDE组织起草《药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）（征求意见稿）》。5月22日，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心就《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》《药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）》公开征求意见。中国食品药品检定研究院于7月1日发布《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）》，明确药品注册检验的四种分类，即前置注册检验、上市申请受理时注册检验、上市申请审评中注册检验、上市批准后补充申请注册检验，以及具体工作程序和时限要求。此外，为提高启动核查检验工作效率，CDE于8月18日发布《关于在申请人之窗提交药品注册核查检验用申报资料及查收启动核查通知书相关事宜的通知》，明确申请人在CDE官网“申请人之窗”提交药品注册核查检验用申报资料（涵盖所有上市许可注册申请、涉及技术转让、相关指导原则规定的重大变更补充申请（含一致性评价注册申请））及查收启动核查通知书。

　　《办法》第三十七条规定，申报药品拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请。据此，国家药典委员会于7月1日发布《药品通用名称核准工作程序和报送资料要求》，规范药品通用名称核准工作。

　　4.简化补充资料程序

　　《办法》第八十六条和第八十七条明确了药品注册补充资料的三种情形：一是有药品安全性新发现的，申请人应当及时报告并补充相关资料；二是需要在原申报资料基础上补充新的技术资料的，CDE原则上提出一次补充资料要求，列明全部问题后，以书面方式通知申请人在80日内补充提交资料；三是不需要申请人补充新的技术资料，仅需要申请人对原申报资料进行解释说明的，申请人在5日内按照要求提交相关解释说明。

　　为规范药品注册审评补充资料管理，11月25日，CDE发布《药审中心补充资料工作程序（试行）》，以“问询函”的方式增加发补前后的有效沟通途径，减少不必要的发补；增加补充资料期间的发补咨询和发补异议处理环节，提高沟通交流效率；增加发补时间到期提醒和终止审评程序，完善和细化发补流程。

　　5.完善沟通交流及救济途径

　　《办法》第十六条规定，申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与CDE等专业技术机构进行沟通交流。

　　以2018年10月8日《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》构建的多渠道、多层次沟通交流机制为基础，结合 4月30日发布的征求意见稿反馈意见，12月11日，CDE正式发布《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，对《办法》配套文件中关于沟通交流的有关要求进行全面梳理，统一汇总至该文件中，对沟通交流要求进行统一和细化；调整和优化沟通交流程序，以提升沟通交流处理的预见性和工作效率；将Ⅱ类会议划分为依法应沟通交流、原则上应当沟通交流、可以沟通交流三类情形，明确和细化沟通交流适用情形，突出强调申请人主体责任。

　　此外，结合我国审评资源和行业现状，CDE配套发布近100个技术指导原则及征求意见稿，大力推进指导原则体系建设，进一步明确技术要求，指导企业研发申报；同时，节约审评资源，以减少沟通交流的必要性。

　　《办法》取消了复审申请程序，优化药品注册申请审评审批中可能存在争议的救济解决途径。第九十条规定，在药品注册期间，对于审评结论为不通过的，CDE应当告知申请人不通过的理由，申请人可以在15日内向CDE提出异议。CDE结合申请人的异议意见进行综合评估并反馈申请人。申请人对综合评估结果仍有异议的，CDE应当按照规定，在50日内组织专家咨询委员会论证，并综合专家论证结果形成最终的审评结论。9月1日，国家药品监督管理局发布《药品注册审评结论异议解决程序（试行）》，明确异议解决程序及具体时限，并根据综合评估结果，细化三种情形解决程序（三种情形分别为：①药审中心经综合评估，认为需要调整审评结论的；②药审中心经综合评估，认为不符合现行法律法规明确规定，或明显达不到注册技术基本要求，或在审评过程中已经召开过专家咨询委员会且审评结论是依据专家咨询委员会结论作出的，仍维持原审评结论的；③药审中心经综合评估，认为现有研究资料或研究数据不足以支持申报事项，属于发布的现行技术标准体系没有覆盖、申请人与审评双方存在技术争议等情况）。

七、调整和规范药品审评审批信息公开及行政许可事项审批结果证明文件式样

　　10月27日，CDE发布《药品审评审批信息公开管理办法（征求意见稿）》，明确药品注册受理审评审批过程信息、审评审批结果信息和其他审评审批信息的公开内容要求和程序，提高审评审批透明度。

　　CDE落实《办法》第十八条规定，结合前期《中国上市药品目录集》相关工作经验,于10月29日发布《<新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集>收载程序和要求（试行）（征求意见稿）》，调整和规范品种信息收载、发布和更新及日常管理工作，明确监管机构和上市许可持有人相关责任义务。

　　7月1日，国家药品监督管理局行政受理服务大厅发布《关于启用〈药品注册证书〉〈药品再注册批准通知书〉〈药品补充申请批准通知书〉（2020版）的公告》,调整行政许可事项审批结果证明文件式样。自公告发布之日起，启用境内、境外生产药品《药品注册证书》《药品再注册批准通知书》《药品补充申请批准通知书》，将《新药证书》《国产药品注册证》《进口药品注册证》“三证合一”为《药品注册证书》，不再核发药品注册/补充申请/再注册申请批件；《药品注册证书》附件包括：生产工艺、质量标准、说明书、标签、上市后研究要求及其他。此外，CDE还组织制定了《中药生产工艺及质量标准通用格式和撰写指南（征求意见稿）》《化学药品生产工艺及质量标准通用格式和撰写指南（征求意见稿）》《生物制品生产工艺及质量标准通用格式和撰写指南（征求意见稿）》《中药处方药说明书通用格式及撰写指南（征求意见稿）》《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南（征求意见稿）》，并于7月6日公开征求意见。

八、调整药品注册收费实施细则

　　6月30日，国家药品监督管理局发布《关于重新发布药品注册收费标准的公告》，在2015年制定的收费标准基础上结合新药品注册分类调整收费实施细则。明确Ⅰ类、Ⅱ类化学药品按照新药注册费标准缴费，Ⅲ类、Ⅳ类、Ⅴ类化学药品按照仿制药注册费标准缴费；所有类别生物制品按照新药注册费标准缴费；中药创新药、中药改良型新药按照新药注册费标准缴费，古代经典名方中药复方制剂、同名同方药及其他类按照仿制药注册费标准缴费；明确了化学原料药缴费细则。（王海燕）

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(责任编辑：李硕)