本指南为制药企业提供了 CDER 和 CBER 关于注射药物与生物制品允许溢装量和标示西林瓶填充量的当前思考。特别地，本指南阐明了 FDA 关于注射西林瓶溢装量的监管要求和建议，并描述了何时需要理由说明为何提出在这些注射药品中增加微量灌装。本指南也讨论了注射药物正确填充量的重要性并建议标示西林瓶填充量与用途和剂量相适应。

　　本指南涉及包装在西林瓶与安瓿中的可注射药物产品、可抽出体积和标示西林瓶填充量，包括需要重新组合的产品。该指南并不包括其他包装类型的注射药品（如预充填注射器包装系统和输液袋）或不可注射的产品，因为它们可能有包装结构的特殊考虑。本指南中的建议适用于新药上市申请（NDAs）、简化新药上市申请（ANDAs）和生物上市许可申请（BLAs），也包括这些申请新包装的增补文件或其他可能影响装量的变更。

　　背景

　　注射西林瓶的滥用，包括不安全的处理方式和注射技术，导致西林瓶污染以及血源性疾病在患者中传播的风险增加。不适当的溢装量和标示西林瓶填充量是导致消费者和保健提供者不安全的处理和注射的两个因素。FDA 关注这些问题并公布本指南阐明监管要求和建议。

　　概述

　　允许的溢装量

　　美国药典总则注射剂部分规定注射产品的每个容器都应填充稍微超过标签上标示的量。超过的量是为了保证抽出与给药是标签上规定的剂量。FDA 法规 21 CFR 201.51（g）规定在安瓿或西林瓶中的注射药物，标签上标示的净重被认为是表达内含物的最小量并进一步要求标示量上的变化程度必需符合美国药典中提出的溢装量。美国药典总则药物制剂部分规定了流动和黏性流体在一系列填充量的溢装量建议，注意建议的溢装量通常足以保证抽出和给药量是标签上规定的剂量。允许的溢装量也被称作“过装量”，但不应与别的指南中的“超过量”混淆。通常来说，申请者不应在容器标签上宣称过装量。

　　当西林瓶中的溢装量比药典建议的量多或少而没有正当理由时，FDA 会对此表示关注。这样的过量或少量可能导致医疗错误并误用剩余药品或汇集西林瓶以获得一次剂量。

　　标示西林瓶填充量

　　当注射药物需要剂量的灵活性时，申请者应该在药物研发中确定适当的西林瓶填充量，考虑西林瓶可能以怎样的方式被使用。举个例子，单剂量西林瓶用于单个患者单次注射 / 输液。但是即使标示正确，包含明显多于需要剂量的单剂量西林瓶可能造成剩余药物的误用。类似地，如果共用几个单剂量西林瓶以获得单个患者剂量就可能导致医疗错误和微生物污染。

　　根据美国药典通则 <1>，多剂量西林瓶有最大容器体积足以抽出不超过 30ml 的体积，除非在美国药典产品中另有规定。设置多剂量西林瓶的最大体积将最大限度减少西林瓶隔膜穿刺，降低破坏西林瓶完整性和西林瓶污染的潜在风险。

　　讨论和建议

　　关于允许的溢装量，安瓿或西林瓶注射药物申请者必须遵从 21 CFR 201.51（g）中的规定。法规需要申请者遵从美国药典规定的溢装量建议。因此，对于安瓿和西林瓶中的注射药物，申请者必须遵从美国药典 1151 章节中的溢装量建议。对于药物需要重新组合的情况，产品的设计应该符合标签和可接受的溢装量，并保证合适的剂量。对美国药典推荐量的偏移应当有充分理由。

　　FDA推荐通过获得可抽取内容物测试数据提供理由，在美国药典通则“确定容器内注射液体积”中有规定。也可采取其他合适的方法。很多种样品收集的途径都被认为是可取的，举例如下。

　　●生物制品申请：批放行测试和 / 或能代表商业生产的批收集，使用合适的取样和方法。

　　●新药申请和简化新药申请：药物研发试验中能代表商业生产的一批或多批，使用合适的取样和方法。申请者应该在如下申请资料部分提供有关溢装量的数据。

　　●包括在药品内的溢装量应该在一般技术文件（CTD）3.2.P.1 部分的药品的描述和组成中描述。

　　●研究和证明（例如抽取体积测试、黏度实验、填充体积变化等）应该在 CTD 的 3.2.P.2.2.1 处方研发部分和 / 或 3.2.P.2.3 生产工艺研发部分描述。FDA 推荐药品的西林瓶填充量应该和标示用途和剂量相适应。

　　FDA 可能在对于申请中提出的标示西林瓶填充量有疑问时要求提供正当理由。当确定多少量合适时，申请者可考虑以下因素。

　　●单剂量西林瓶不应包括显著高于被认为是正常或最大的剂量。

　　●消费者和 / 或保健服务提供者不应使用超过一个西林瓶来满足典型的单剂量给药。

　　●多剂量西林瓶应该包含不超过 30ml 的药物，除非有特殊情形。对于所有的申请类型，申请者应该在研发过程中与 FDA 尽早沟通西林瓶填充量和溢装量事宜。举个例子，申请者应该考虑在Ⅱ期结束的会议中进行此类沟通或其他临床研究申请的沟通。

　　建议与 FDA 沟通已有建议中列出的有关事项，包括《审查员工指南》工业良好审查管理原则和 PDUFA 产品实践等。【摘编自《FDA药品与生物制品管理办法指南（二）》，中国医药科技出版社】

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(责任编辑：李硕)