市场分析 | 抗体药物趋向多维度竞争

2021-03-24 11:05
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来源：生物制药小编

目前全球获批上市的抗体药物超过百个，涉及的靶点有58个。随着基础研究的进步和药学相关技术的发展，针对相同靶点的调控手段越来越多元和多维。从已获批抗体的靶点来看，竞争者正变得丰富多彩，除了抗体片段（Fab、scFv等）和类抗体支架蛋白（DARPin、Affibody等），不同维度的药物也如雨后春笋般涌现。

小分子抑制剂——不断拓展

与抗体同靶点的小分子激酶抑制剂并不是新鲜事物，针对EGFR的吉非替尼、针对HER2的吡咯替尼等早已上市。大部分小分子激酶抑制剂都是多靶点，比如经典的索拉非尼、舒尼替尼等，特异性普遍不高，这在很大程度上导致临床上产生诸多副作用，值得优化和改进。另外，这些小分子抑制剂与同靶点的抗体药物也未必是直接竞争关系，比如去年刚刚获批的HER2抑制剂tucatinib，适应证是与赫赛汀和卡培他滨联用治疗HER2阳性乳腺癌。

不过，小分子抑制剂的靶点一直在拓展，比如已上市的CGRPR抑制剂Ubrogepant，是偏头痛市场的有利竞争者。此外，近年来兴起的小分子免疫检查点抑制剂也是一股重要力量。以PD-L1为例，已经上市的单克隆抗体包括阿斯利康的Durvalumab、罗氏的Atezolizumab以及默克/辉瑞的Avelumab，而小分子PD-L1抑制剂的开发经过长期摸索，已看到收获的希望。

与抗体药物相比，小分子药物最重要的优势就是用药便利性。此外，免疫原性、生产成本等方面也能为小分子药物增加竞争力。

环肽药物——自成体系

Bicycle Therapeutics是环肽药物的开拓者。以人工构建的环肽库为基础，以噬菌体展示技术为依托，该公司构建了自己的早期研发体系，并推出了多个环肽分子和对标ADC的PDC（多肽-药物偶联物）分子。

目前，该公司共有7个项目在临床阶段，其中4个是环肽药物（BT7480，BT7455，BT7401和THR-149），3个是PDC（BT1718，BT5528和BT8009）。相关靶点中，Nectin-4已有ADC药物获批。

基于环肽分子的灵活性，人们可以利用化学连接子制备PCD、双价甚至多价的环肽分子，应用于特定的靶点和疾病场景。由于环肽的分子量非常小，衍生出的PDC和多价环肽分子也不大，组织穿透性较好，能够实现在疾病部位的聚集和外周的快速清除，相对于抗体分子和ADC，这类分子理论上拥有更宽的治疗窗口。

除了Bicycle Therapeutics，还有其他一些开发环肽药物的公司也已崭露头角，比如Protagonist Therapeutics经布局针对整合素的环肽药物以治疗胃肠道炎症，比如靶向整合素α4β7的口服环肽PN-943；被UCB公司收购的RA Pharma开发的针对补体蛋白C5的环肽药物zilucoplan已经取得不错的临床效果，与抗体药物形成了差异化竞争。

RNA调控药物——引领未来？

PCSK9靶点的抗体药物赛道已较拥挤。除了已经上市的Evolocumab和Alirocumab之外，国内恒瑞医药（SHR-1209）、信达生物（tafolecimab）、君实生物（JS002）等都已布局该领域，无论国内外，后来者的空间都已不大。

诺华的inclisiran是一款皮下注射给药的小干扰RNA（siRNA）药物，通过降解PCSK9的mRNA降低蛋白表达。临床数据显示，该药物能够实现6个月注射一次，便利性较好。

除了PCSK9之外，AGPTL3这个靶点也有RNA调控药物在开发，如Ionis公司与辉瑞合作开发的反义核苷酸分子Vupanorsen。目前，以Alnylam、Ionis为代表的生物技术公司已经在RNA干扰药物方面广泛布局。整个领域的瓶颈在药物递送的载体，若在这方面持续改进，靶点将得到进一步拓展，相关药物的市场也将进一步扩大。

PCSK9——花式竞争

如上所述，PCSK9这个靶点的研发赛道较拥挤，且是多维度竞争。

首先是抗体药物，2个已上市，多个正在开发，单克隆抗体这个维度已接近饱和。其次是siRNA药物，诺华的inclisiran已经在欧盟上市。6个月一次皮下注射的给药方式较为便利，或会获得广大患者的青睐。再就是小分子药物，目前主要有两类：一类是西威埃医药的口服小分子CVI-LM001，能够降低PCSK9基因的表达；另一类是直接结合PCSK9蛋白的小分子抑制剂，目前国外的Dogma公司、国内的信立泰等都已有布局。

PCSK9只是一个代表，未来将有更多靶点展现多维度的治疗方法竞争。