继分析完伴随诊断的定义及国内外发展历程外，本文作为伴随诊断系列的第二篇，将重点介绍国内外伴随诊断试剂的批准情况以及目前我国伴随诊断试剂的监管趋势。

　　FDA批准上市的伴随诊断产品

　　1998年，美国FDA批准赫赛汀Herceptin及其伴随诊断试剂HercepTest上市，用于检测乳腺癌患者的HER2蛋白表达水平，指导阳性转移性乳腺癌患者使用赫赛汀的治疗。2016年12月，FDA批准首个基于NGS的伴随诊断方案——BRCA1/2基因（乳腺癌易感基因）的检测方法（FoundationFocus™ CDxBRCA），助力筛选最有可能从Clovis公司的新药Rubraca中受益的卵巢癌患者。

　　截至2021年2月，FDA共批准针对46种药物的44款伴随诊断试剂上市。除了1个软件类伴随诊断试剂及1个伴随诊断器械按照“上市前通知[510(k) Premarket Notification，510(k)]”程序审批，2个按照“人道主义器械豁免（Humanitarian Device Exemption，HDE）”程序审批，其余40个试剂均经过最严格的“上市前审批（Premarket Approval，PMA）”程序进行审批。这些伴随诊断试剂的预期用途均被严格地限制为指导用药，检测方法学呈现多样化。其中，PCR产品最多（14个），其次是F/CISH产品（11个），IHC产品有9个，NGS产品有7个，一代测序产品有1个，其他产品有2个（见表1）。获批的产品主要集中在抗肿瘤药物领域，特别是乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌等，其中获批伴随药物种类最多的癌种是非小细胞肺癌（见表2）。

表1  FDA批准伴随诊断试剂-方法和供应商

表2  FDA批准伴随诊断试剂-适应症/伴随药物种类

　　国内批准上市的伴随诊断产品

　　国内伴随诊断试剂起步较晚，但发展较快。2016年，国家发布的“十三五”规划中，将精准医学确定为国家战略，说明我国在伴随诊断领域开始与国际接轨。

　　2018年1月，国家药监部门批准厦门艾德生物医药科技股份有限公司生产的创新产品“人类EGFR基因突变检测试剂盒(多重荧光PCR法)”注册。该产品是我国首个批准用于甲磺酸奥希替尼片的伴随诊断检测产品，可在临床上为医生制定个体化治疗方案提供参考。2018年7月，广州燃石医学的人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）获得国家药监局批准上市，是国内肿瘤方面第一个获批的基于NGS的伴随诊断产品。

　　目前，国家药监局批准的肿瘤相关的伴随诊断试剂共16个，其中NGS方法有9个，PCR方法有2个，IHC方法有4个，FISH方法有1个（见表3）。9个产品为“附条件批准上市”（表3中标红部分）。16个获批产品中用于非小细胞肺癌的治疗药物的伴随诊断试剂最多，共14个；其他包括尿路上皮癌1个，结直肠癌1个，上皮性卵巢癌1个。其中，7个产品获得创新审批，2个产品获得优先审批。

表3  国内批准的肿瘤相关的伴随诊断试剂

　　以上获批的伴随诊断试剂中，针对非小细胞肺癌获批的伴随诊断生物标志物主要集中在EGFR基因19号外显子缺失、L858R点突变、T790M点突变，以及ALK基因融合、ROS1基因融合等，伴随药物主要集中在盐酸埃克替尼、甲磺酸奥希替尼、吉非替尼、克唑替尼胶囊等。针对尿路上皮癌，获批的伴随诊断生物标志物为PD-L1，伴随药物为替雷利珠单抗注射液。针对结直肠癌，获批的伴随诊断生物标志物为KRAS基因野生型，伴随药物为西妥昔单抗注射液。针对上皮性卵巢癌，获批的伴随诊断生物标志物为BRCA1基因及BRCA2基因胚系突变，伴随药物为奥拉帕利。

　　从国家药监局医疗器械技术审评中心公布的审评报告可以看到，申请人均对伴随诊断生物标志物适用的药物进行了充分的药效验证，例数从9例到1086例不等。其中，Dako的PD-L1IHC22C3pharmDx及PD-L1IHC28-8pharmDx采用共同开发（Co-development）的前瞻性研究模式，艾德生物的人类EGFR突变基因检测试剂盒采用桥接+跟随（Bridging+Follow-on)的回顾性研究和前瞻性研究结合的方式，其他试剂盒均采用跟随（Follow-on）的回顾性研究方式，进行药物伴随诊断用途的验证。

　　以上已上市产品中，有9个为“附条件批准上市”，要求申请人在产品上市后继续对产品伴随诊断用途进行验证。一般要求在至少两家临床机构随访收集伴随诊断药物的临床用药疗效随访数据，作为临床补充资料在产品下一次延续注册时提交。临床用药疗效随访数据要求包括病理诊断信息，需要用本产品检测信息，患者用药疗效终点至最佳疗效的疗效数据，每种药物相关数据需要满足统计学意义。这些临床资料需要由出具数据的各临床试验机构签章。

　　国内伴随诊断试剂的监管趋势

　　2020年，《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则(征求意见稿)》《伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则》的全面启动，预示着中国已经全面进入诊断试剂与药品从研发到注册到上市的同步时代。伴随诊断试剂开发企业与药企开展深度合作将可能成为新的趋势。国内的伴随诊断试剂的注册申报，也将更加有制可依、有规可守、有序可循，有利于后续更多的伴随诊断试剂的临床试验的开展。

　　从国内相关政策规范中，我们也可以看出，国家药监局医疗器械技术审评中心与国家药监局药品审评中心不仅在鼓励伴随诊断试剂与药品开发公司的共同合作，也鼓励企业在临床试验的整个过程中与它们保持密切沟通，提升临床研究和产品注册的科学性和可行性，从而实现药物和检测技术研发的蓬勃发展，申报审批流程的逐步完善，达到企业盈利、患者受惠的共赢局面。

（作者单位：泰格捷通）

(责任编辑：何璇)