《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》热点问题专家答疑

　　答疑专家

　　问题1~5：阳长明，药品审评中心中药民族药药学部副部长；

　　问题6~11：赵晓霞，药品审评中心中药民族药药学部审评员；

　　问题12~15：曲建博，药品审评中心中药民族药药学部主审审评员。

　　1.中药口服品种或中药注射剂品种，以水为提取溶媒的品种所使用的中药材，取消中药材的烘干步骤连续投料生产，通过药材含水量计算药材投料量和提取加水量，应归属于哪一类变更？应开展哪些药学研究？

　　答复：对于这个问题，应首先明确生产过程是以什么投料的，若以饮片投料，则饮片应为符合质量要求的饮片，生产过程控制应严格遵守GMP和具体品种的投料要求。

　　2.中药口服品种或中药注射剂品种，为了减小产品批间差异，处方投料或药用部位投料的中药品种是否可以中间体混配投料？增加混配投料的变更应归属于哪一类变更？应开展哪些药学研究？

　　答复：药品的生产应符合GMP的要求。对投料的原料做均一化处理，有利于减少药品的批间差异。以中间体混配投料是混批投料，不利于药品质量追溯，也不符合GMP相关要求。建议从投料的原料进行质量研究，做均一化处理。

　　3.中药口服品种或中药注射剂品种，生产过程中为减少因pH 值导致的水解问题，增加pH调节，对相关检测指标（如：总固体量，活性成分或指标成分含量）不产生明显影响的，应归属于哪一类变更？应开展哪些药学研究？

　　答复：对于复杂成分的中药制剂，增加pH调节可能引起所含药用物质的变化，这一变化对药品的安全性、有效性、质量可控性会产生怎样的影响应进行全面深入研究与评估。根据研究结果确定变更类别，其中质量对比研究所采用的指标，应能反映质量变化情况。

　　中药注射剂是高风险品种，对于这一变化更应慎重，对药品的安全性、有效性、质量可控性应进行全面的研究。

　　4.中药口服品种或中药注射剂品种，同基原多产地的中药材，增加产地时，应归属于哪一类变更？应开展哪些药学研究？

　　答复：如批准文件中包含药材产地的，在包含的产地内变更不属于变更。如拟变更为批准文件中不包含的产地或历史中未使用过的产地的药材时，应慎重评估变更的风险，并应重点研究不同产地的药材质量是否存在差异。

　　中药注射剂是高风险品种，对于这一变化更应慎重，对药品的安全性、有效性、质量可控性应进行全面的研究。

　　5.研究用样品要求，“生产工艺验证工作需采用生产规模的样品”能否采用中试规模的样品？

　　答复：生产工艺验证工作需采用生产规模的样品。

　　6.变更生产工艺中等变更中所需研究验证工作中需要提供稳定性研究资料。请问与变更前药品稳定性对比情况需做到多长时间后进行备案适宜？根据结果及风险评估确定做到加速3~6个月进行备案是否可行，还是必须等到稳定性考察结束再备案上报？

　　答复：药品稳定性研究应参照《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》要求进行，涉及生产工艺变更的稳定性要求一般为加速6个月和长期稳定性研究。为了鼓励开展变更研究，对于长期稳定性研究资料，在申报时可以提供至少6个月的数据，但申请人应提供继续开展稳定性研究的承诺，履行主体责任，继续完成支持药品有效期的长期稳定性考察，并在年报中予以体现。

　　7.变更生产工艺多次提到“对活性成分或指标成分含量等基本不产生影响”“对制剂质量基本不产生影响的”，如何评判不产生影响？是否有量化的概念？

　　答复：活性成分或指标成分含量是药品质量评价的重要指标，但目前大多数含量测定指标成分与药品的质量、与有效性安全性的关联并不强，且其含量是常量、微量甚至痕量的情况不同，其测定准确度也存在差别，因此不宜一概而论，难以制定统一的量化要求。持有人应根据具体品种的情况进行研究评估。

　　8.中药材原药粉增加辐照灭菌工艺，属于微小变更还是中度变更？在研究过程中有哪些需要注意的要点或必须的资料？

　　答复：可按照《中药辐照灭菌技术指导原则》的要求，进行灭菌方法研究。一般地，可参照中等变更（3）提供研究验证资料。在研究过程中需要重点关注对药品所含成分的影响，根据研究结果确定变更类别。

　　9.使用高温瞬时灭菌，做变更的话，应该做哪些工作？属于备案类变更吗？是否要去国家药监局变更而不能在省级药监局变更？

　　答复：此种情形列于工艺变更中的中等变更（3）。一般地，在研究过程中需要重点关注对药品所含成分的影响，根据研究结果确定变更类别。

　　10.普通过滤是否包含超滤？增加或取消超滤，对相关检测指标（如：总固体量，活性成分或指标成分含量）不产生明显影响的，应归属于哪一类变更？应开展哪些药学研究？

　　答复：一般认为，超滤与普通过滤是有区别的。应结合产品情况，对于其可能引起的变更前后药用物质基础的变化应开展充分的比较研究。其中质量对比研究所采用的指标，应能反映质量变化情况。建议在研究的基础上与相关监管机构进行沟通交流。

　　11.中药口服品种，变更生产工艺项下微小变更第8条“为了适应后续制剂成型工艺需要，清膏相对密度适当降低或提高，对清膏中总固体量、活性成分或指标成分含量等基本不产生影响的（清膏需进一步纯化处理的不在此范畴）”，浓缩膏增加干燥（喷雾干燥、减压干燥等），对相关检测指标（如：总固体量，活性成分或指标成分含量）不产生明显影响的，应归属于哪一类变更？应开展哪些药学研究？

　　答复：建议根据具体情况确定需要开展的研究工作，根据研究结果结合对后续制备工艺的影响进行评估。

　　12.请问口服液批件规格描述为“每支装10ml”计划变更为“每支装20ml”并同时规范药品规格描述，这类变更是事项合并按重大变更直接报国家药监局批准还是可以先报省级药监局备案变更药品装量，再报国家药监局进行规范药品规格的变更？

　　答复：按照国家药监局2021年2月发布的《已上市中药变更事项及申报资料要求》，变更药品规格属于补充申请事项。本品规范规格表述，同时变更包装规格，应报国家药监局审评审批。变更药品包装规格应以满足临床用药需求为目的，应根据产品用法用量等情况，对变更的科学性、合理性和必要性进行充分评估。

　　13.请问中药注射剂包装规格改变，每支装5ml变更为每支装10ml，不涉及物质基础变化等，药物浓度均不变是否属于重大变更？

　　答复：中药注射剂为高风险品种，其包装规格的变更，并不是单单涉及装量的改变，还有可能涉及对灭菌等方面的影响。持有人应基于风险，综合考虑包装规格的合理性、灭菌研究的情况等，按照重大变更开展相关研究。

　　14.请问中药注射液新增检验项目是否属于中等变更？考虑药品效期需使用提高后的标准进行稳定研究，该稳定性对比研究是否必须做到效期才能上报，还是可以根据加速结果分析评估确认进行完加速6个月后进行上报？此时效期该如何界定？

　　答复：新增检验项目应可以更有效地控制产品质量，新增检测项目的方法学验证和拟定的控制限度，均应符合相关技术指导原则的要求。该变更不包括因安全性或质量原因导致的增加检验项目。因生产工艺改变导致药学方面特性发生变化，而在标准中增加检验项目也不属于此类变更范畴。符合上述条件的变更注册标准新增检验项目属于中等变更，应报省级药监局备案。

　　药品稳定性研究应参照《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》要求进行，涉及生产工艺变更的稳定性要求一般为加速6个月和长期稳定性研究。为了鼓励开展变更研究，对于长期稳定性研究资料，在申报时可以提供至少6个月的数据，但申请人应提供继续开展稳定性研究的承诺，履行主体责任，继续完成支持药品有效期的长期稳定性考察，并在年报中予以体现。

　　15.原已上市中药变更指导原则征求意见稿中第九条“变更包装材料和容器，其中外包装及附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）”相关内容为什么删除？涉及这部分变更应该按哪类变更申报？

　　答复：征求意见稿中对于微小变更列举了较为详细的情形，但难免挂一漏万，为进一步体现指导原则的指导性，充分发挥持有人变更研究的主体责任，正式发布稿中对相关情形进行了整合，持有人可以根据品种变更的具体情况，参照指导原则开展相关研究。

(责任编辑：张可欣)