许可权交易支出增加

从2020年上半年到2021年上半年，生命科学领域的许可权活动水平增长了12%，超过了整体交易活动的增幅，因为在肿瘤、罕见病和细胞/基因治疗等领域对宝贵资产和技术的竞争日益激烈，许可权成为许多公司的战略重点(图3)，新冠肺炎也继续为拥有新验证疫苗技术、生产平台和抗病毒项目的公司创造了许可权交易机会。2021年上半年签署的所有许可权交易的潜在交易总额为682亿美元，比2020年上半年高出6%，其中21%以上的交易具有披露交易价值。由于上市公司必须在美国证券交易委员会(SEC)的文件中披露材料付款，近年来美国生命科学领域IPO的激增促使交易财务更加透明化。

图3：H12020vs.H12021许可权交易数量

2021年上半年，所有许可权交易额均值为4.14亿美元，与2020年上半年同比降低13%，而忽略异常值的交易额中值增长了24%，达到1.75亿美元(表3)。2020年上半年，11宗许可权交易的潜在交易总额超过20亿美元(其中大部分涉及研发或临床前阶段资产)，而2021年上半年只有6宗此类交易。此外，与2020年上半年相比，2021年上半年价值不到2亿美元的交易数量更多，这也可能是财务披露率提高所致。

表3：H12020vs.H12021许可权交易总额、均值和中值

由于区域和单一地区交易在许可权交易中所占比例更大，且没有前些年创纪录的许可费，许可权交易的现金预付款均值从2020年上半年的4610万美元下降到2021年上半年的4070万美元，下降了12%，尽管许可权交易的现金预付款中值上升了3%，达到1025万美元。然而，在创新肿瘤和自身免疫疾病资产的激烈竞争推动下，2021年上半年价值2亿美元或更多许可费的交易数量更多(2021年上半年为7宗，而2020年上半年为3宗)。总的来说，被许可方承诺在2021年上半年支付50亿美元的担保预付许可费，较去年同期增长14%。在达到特定的研发里程碑进展之前，许可权预付款越发成为资金雄厚的生物技术公司加强谈判地位，以及大型制药公司最大限度地减少预付款、推迟大笔支出以降低风险之间的一种权衡。

表4显示了2021年上半年按预付款排名的前十大合作交易，不包括结算交易和产品收购。2021年上半年最大的合作交易是两项临床阶段肿瘤交易，每笔交易预付款为6.5亿美元，其交易结构允许许可方能够参与开发和商业化阶段。诺华的PD-1抑制剂spartalizumab在BRAFV600黑色素瘤患者的III期临床试验中未能达到主要终点，五个月后，诺华通过与百济神州合作，于今年1月在管线中增加了另一种PD-1抑制剂。根据该协议的条款，两家公司将共同开发并在北美、日本、欧盟和其他六个欧洲国家上市tislelizumab，该协议的潜在价值为22亿美元，是迄今为止中国生物制药公司的第二大对外许可协议。百济神州此前曾与新基就tislelizumab达成合作，但随着BMS以740亿美元收购新基，围绕tislelizumab的合作终止。6月，BMS与Eisai达成全球合作，共同开发和商业化MORAb-202，该抗体-药物偶联物(ADC)处于I/II期开发阶段，可治疗晚期实体瘤。6.5亿美元的预付款包括4.5亿美元现金，以及2亿美元用于Eisai研发费用的付款，该交易还可能带来高达24.5亿美元的里程碑付款。

表4:2021年上半年合作交易预付款排名(不包括结算和产品收购)

百济神州的tislelizumab并不是唯一一个在2021年上半年吸引高额交易的中国原研PD-1抑制剂。美国Coherus生物科学公司与君实合作开发，并在美国和加拿大上市了toripalimab，这与其之前以生物类似物为业务核心不同，也奠定了其发展免疫肿瘤业务的基础。这笔价值高达11.6亿美元的交易还将两种PD-1抑制剂组合授予Coherus。很显然，尽管PD-1市场竞争激烈，但是Coherus仍看好2018年在中国获批用于治疗经治的黑色素瘤的toripalimab。2021年上半年十大合作交易中有两项涉及靶向TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域)的抗体，TIGIT是一个免疫检查点，近期吸引了大量大型医药公司投资。

5月，BMS预付2亿美元，以获取Agenus的Fc增强型双特异性抗体AGEN1777，该抗体靶向TIGIT和另一个未披露的靶点。在临床前研究中，AGEN1777与PD-1抑制剂联合使用显示出良好的前景，表明该药物可以解决抗PD-1治疗的耐药性。GSK斥巨资加入TIGIT赛道，向iTeos Therapeutics预付6.25亿美元，共同开发和商业化其产品EOS-448，这是一种处于I期开发阶段用于治疗晚期实体瘤的抗-TIGIT抗体。GSK还与现有合作伙伴Vir生物科技公司建立了新的合作关系，预付了3.45亿美元现金和股权投资以推进流感等呼吸道病毒的新疗法。

除肿瘤外，2021年上半年达成协议的最高许可费是安进向长期合作伙伴Kyowa Kirin支付4亿美元，以获得KHK4083在除日本外全球所有市场的许可权。KHK4083是一种处于III期临床试验阶段的抗-OX40全人源化单克隆抗体，正被研发用于治疗特应性皮炎，也有治疗其他自身免疫性疾病的潜力。如果获批，Kyowa Kirin将与安进在美国共同推广KHK4083，并有权选择在美国以外的其他市场(包括欧洲和亚洲)共同推广候选药物。顶级合作交易列表上的大多数交易集中在临床阶段资产上，唯一的例外是Biond Biologics与赛诺菲就BND-22达成全球许可协议，BND-22是一种靶向ILT2(Ig样转录因子2)受体的免疫检查点抑制剂，交易签署时已向美国FDA提交IND申请。赛诺菲为了有机会在ILT2领域类药物中取得领先地位，预付资金1.25亿美元。

图4显示了按开发阶段划分的对治疗许可权交易的分析。如果交易涉及多个资产或有处于不同研发阶段的治疗多个适应症的资产，则选择最高研发阶段进行分析。从2020年上半年到2021年上半年，治疗性产品的许可权活动增加了15%，这与生命科学领域许可权交易在此期间的总体上升趋势一致。2021年上半年，发现阶段的许可权交易量下降了8%，但临床前阶段的许可权交易上升了17%。基于期权的交易(未包含在本分析中)在平台发现交易中仍然很受欢迎。从2020年上半年到2021年上半年，临床阶段资产的许可权活动水平出现了两位数的增长。III期许可权协议数量增长67%，部分原因是默克向几家印度制药公司授予了molnupiravir的许可权。2021年上半年，III期在研产品的全球交易很少，这表明有吸引力且未经投资的III期产品仍然短缺。2021年上半年签署的III期许可权协议中，约有30%是与中国市场的交易，其余大部分是与其他地区和单一地区的交易。已获批和商业化阶段资产的许可权交易数量也有所增加，许多此类交易涉及到单一区域或地区许可权。

图4：H12020vs.H12021治疗类产品的许可权交易（按开发阶段）

2021年上半年最大的一笔单一资产II期许可权交易是武田向Ovid Therapeutics预付1.96亿美元以获取soticlestat的全球许可权。soticlestat是一种胆固醇24-羟化酶(CH24H)抑制剂，在Dravet综合征或Lennox-Gastaut综合征儿童患者的II期临床试验中达到降低癫痫发作频率的主要终点。有趣的是，武田开发了soticlestat，2017年将其授权给了Ovid，此时soticlestat已经完成了I期开发。然而，Ovid没有足够的资金支持soticlestat的注册试验，因此又与武田达成了新协议。在II期开发阶段，大型制药公司签订的协议大多是将非优先资产的许可权卖出，罗氏、赛诺菲和礼来都签署了此类交易。

(责任编辑：刘思慧)