灭菌作为中药生产过程中一个重要的步骤，直接影响中药制剂的质量安全。在中药灭菌工艺中，相对于干热灭菌法和湿热灭菌法，辐照灭菌无须打开包装即可直接照射，操作简便、效率高速度快、成本低廉，因此很多药品生产企业采用辐照方式对中药进行灭菌。

笔者在中药监管实际中，发现部分生产企业对辐照灭菌的理解存在一些偏差。比如，缺少对不同中药成分辐照灭菌剂量的研究，缺少辐照灭菌前后中药化学成分对比性研究，存在随意变更新增辐照灭菌工艺和加大辐照剂量等问题，直接影响产品的质量安全。本文简要梳理中药辐照灭菌的合规要求以及相应的检查要点，供大家参考。

严守技术要求

《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）第三十条明确指出：药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。

法律条款已明确持有人是药品生产质量安全的主体，这就要求持有人要增强主体责任意识，对企业开展中药辐照灭菌工艺剂量、辐照残留和辐照前后对比性研究等方面的数据，进行认真研究和总结，将中药辐照灭菌情况真实准确地向药品监管部门报告。持有人应从以下三方面入手。

掌握技术标准

目前，企业开展中药辐照灭菌遵循的法规有两个。一个是1997年原卫生部出台的《60Co辐照中药灭菌剂量标准》（以下简称《辐照标准》），规定允许辐照灭菌的药材有203种，其中允许低剂量3kGy（辐射能力吸收剂量单位）辐照的药材品种有5个，中成药品种70个，不允许辐照的药材品种有2个（含龙胆苦苷的药材如秦艽、龙胆及其制品）。辐照灭菌的最大吸收剂量规定为：散剂、片剂≤3kGy，丸剂≤5kGy，中药原料粉≤6kGy。另一个是2015年原国家食品药品监督管理总局发布的《中药辐照灭菌技术指导原则》（以下简称《原则》），明确中药最大总体平均辐照剂量原则上不超过10kGy；紫菀、锦灯笼、乳香、天竺黄、补骨脂等药材、饮片、药粉，以及含有前述一种以上或多种原料的中药半成品原粉建议辐照剂量不超过3kGy；龙胆、秦艽药材、饮片、药粉及含有龙胆、秦艽的半成品原粉不得辐照。上述两个技术文件，持有人有责任有义务组织质量和生产相关人员进行学习掌握。

核准生产工艺

生产企业应当按照药品监管部门注册核准的生产工艺组织生产，严格遵守药品生产质量管理规范（GMP）。持有人要严格审核生产工艺，对注册工艺中未明确进行辐照灭菌的，辐照灭菌就不能纳入中药的生产过程，确保中药生产过程持续符合法定注册工艺的要求。

进行变更研究

持有人必须准确理解《原则》中“凡灭菌工艺未被明确批准为辐照灭菌的已上市中药，若要采用辐照灭菌，应按《已上市中药变更研究技术指导原则一》的相应要求进行研究”这一条款，不能把未经注册批准的辐照灭菌工艺纳入中药灭菌生产工序；如果要进行中药辐照灭菌，必须严格按照《原则》的要求，进行灭菌方法研究，按照中等变更要求，提供中药辐照灭菌研究验证资料进行变更。

强化辐照研究

中药生产各环节紧密关联，处方、生产工艺、场地、质量标准等某一方面的变化，尤其是中药辐照灭菌工艺变更，都可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面影响。

中药采用辐照灭菌应以不影响原料或制剂的安全性、有效性及稳定性为原则。持有人需要通过全面的研究工作考察和评估辐照灭菌对中药安全性、有效性及稳定性的影响。要重点关注以下三个问题。

严守辐照剂量标准

辐照剂量越高，灭菌效果越好，灭菌时间也能缩短。个别生产企业为缩短灭菌时间，私自加大辐照剂量。《辐照标准》规定了散剂、片剂、丸剂和中药原料粉的辐照最大吸收剂量。《原则》明确了中药最大总体平均辐照剂量等。企业要严格按照辐照剂量标准进行辐照灭菌。

关注辐照前后药物变化

近年来有关60Co辐照灭菌的研究越来越多，相关研究表明，辐照灭菌可能会引起中药化学成分、生物活性物质的变化。比如，辐照会造成蒽醌类成分的氧化；药物的辐解与含水量有关，含水量越高，有效成分的辐解也愈大；辐照影响药物的疗效，用10kGy的剂量对秦艽进行辐照，发现其抗炎作用基本消失。有研究显示，用20kGy以上的剂量辐照，可使板蓝根失去抗内毒素的作用，而10kGy以下的剂量则无明显影响。

中药生产企业应进行辐照前后的对比研究，包括采用指纹图谱等方法，尽可能全面地反映辐照灭菌前后药品所含成分种类或含量的变化情况。必要时，应采用与适应症相关的药效指标，比较辐照灭菌前后药品有效性的差异，或开展安全性研究。

严格灭菌过程控制

由于辐照具有很好的灭菌效果，且灭菌时间短，因此中药行业存在重复辐照、大剂量辐照的现象。中药生产企业应明确，辐照灭菌技术不能替代药品生产的GMP管理，中药药品生产过程中必须严格执行GMP要求，各生产环节应设置降低微生物负载的措施，严格药材的挑选、清洁、炮制等加工环节。也就是说，企业不应当将采用辐照灭菌作为降低药品微生物负载的唯一途径。

中药生产过程严格控制在不同洁净级别的厂房内，就能把微生物的负载控制在一定范围内；如果微生物含量超标，可再辅以适宜的、符合规定的灭菌方法。生产企业使用辐照灭菌，应制定灭菌过程控制文件，保存每一灭菌批的灭菌过程参数记录，灭菌记录应可追溯到中药产品的每一生产批。

加强监督检查

药品监管部门要加大对持有人中药辐照灭菌情况的检查和监管，并定期对中药辐照灭菌记录和检测报告进行抽查，发现违反相关规定的应当依法进行处罚。

严查注册工艺

《药品管理法》第四十四条规定：“药品应当按照国家药品标准和经药品监督管理部门核准的生产工艺进行生产。生产、检验记录应当完整准确，不得编造。”监管人员检查时，要重点检查企业是否按照核准的生产工艺开展中药辐照灭菌，是否严格遵守GMP，是否存在未经注册工艺批准新增中药辐照灭菌。

严查辐照研究

因辐照灭菌应用于中药灭菌的历史尚短，基础研究需不断完善。生产企业采用中药辐照灭菌应充分说明其必要性。持有人需要对产品研发和生产、产品性质等有全面和准确的了解：如采用辐照灭菌，应针对辐照灭菌对产品质量、稳定性、生物学性质等方面的影响进行全面研究和评估，通过提供研究资料说明采用辐照灭菌的必要性、科学性和合理性；如处方药味含有结构不稳定成分的，应进行有针对性的研究，考察辐照灭菌前后不稳定成分的变化情况。

严查辐照变更

对于存在辐照灭菌工艺的，监管人员应检查生产企业采用辐照灭菌是否严格按已上市中药变更研究技术指导原则要求进行研究和变更。如果企业未进行变更备案或者报告擅自进行辐照灭菌，则应当按照《药品管理法》第一百二十七条的规定，“未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或者报告，责令限期改正，给予警告；逾期不改正，处十万元以上五十万元以下罚款”。

总之，建议药品监管部门将中药辐照灭菌列为中药监督检查重点核查内容，对不按规定进行中药辐照变更备案和报告的持有人依法查处，并纳入重点监管对象和药品安全信用档案。

（湖北省药品监督管理局武汉分局 周汉青 骆翔）

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