近日，中国医药设备工程协会无菌药品先进制造专业委员会组织编写了《无菌药品生产污染控制策略技术指南》，该指南分为9大章，包括总则、污染控制策略(以下简称CCS)的制定、质量体系在污染控制策略中的作用、污染控制策略的基础、污染控制策略的控制要素、污染控制策略的监控和有效性分析、术语、附录，参考法规、指南和文献。指南适用于无菌药品的微生物、热原/内毒素和微粒的污染控制实践，不涉及交叉污染的相关要求。该指南虽不具有强制性，但作为药品生产企业防污染的技术参考，对于药品监管人员加强对污染控制的理解很有指导意义。CCS也是药品GMP的核心目的之一，目的是最大程度降低药品生产过程中引入污染的风险，保证药品质量和患者用药安全。

如何制定CCS

CCS是基于对产品和工艺的理解而建立的一套针对微生物、热原/内毒素和微粒的计划性控制措施。

1.需要有详细的技术和工艺知识

制定CCS需依赖于详细的技术和工艺知识，从整体角度出发，融入风险防控意识，考虑涵盖厂房设施、设备、人员、公用系统、物料、产品和工艺、环境监测等与生产过程密切相关的所有污染防控要素，并建立各要素之间的相互联系，实现全面且主动的污染控制。

2.CCS文件有措施

CCS文件应将所有控制措施一起列出，包括其控制原理和支持性规程和报告，以便整体确认和评估这些措施。

3.CCS持续更新

CCS的制定不是一次性的行为，应在质量体系中持续更新，还应定期对污染控制措施进行回顾，从而推动企业对CCS进行持续改进。如质量变更控制、文件修订、参数监控调整、再验证周期调整、质量改进计划等。

4.按产品类型或生产线分别制定CCS

对于有多条生产线和多个产品品种的企业，可以按产品分别书写污染控制策略文件；也可以在企业“主污染控制策略文件”的框架下，相同类型的生产线或产品书写一份“子污染控制策略文件”，以实现体系化管理。

质量体系在CCS如何体现

指南要求CCS纳入到企业的质量体系中，以进一步完善并加强质量体系的持续稳定运行。CCS的制定、维护及有效性检查等整个生命周期均需以强有力的质量体系为支撑。

1.质量风险理念贯穿CCS全程

在CCS开发和维护过程中，均需要使用质量风险管理理念，包括识别、评估、降低和控制污染风险。当开发CCS时，企业需通过风险评估审阅目前各控制要素相关的风险有哪些，如何控制，采取哪些措施。

2.评估所有可能产生污染的变更

任何对产品和工艺、厂房设施、设备、物料等各控制要素的变更，均需评估所可能产生的微生物、热原/内毒素和微粒的污染，并有可能触发整个CCS的临时审阅和更新。

3.调查生产全程的不良事件

CCS相关的调查可能来自多个方面，如生产过程控制、物料及产品检验、环境监测、不良趋势、工艺验证、清洁验证及产品投诉等，调查是检验污染控制策略有效性的重要手段，以确保CCS各要素的持续改进和完善。

4.实施CAPA（纠正措施和预防措施体系）提升控制污染水平

通过实施CAPA，可使污染控制水平不断提升，及时解决CCS中存在的问题。在建立和执行CAPA过程中，不仅要考虑CAPA直接针对的控制要素，还要考虑对其他CCS控制要素的间接影响。

5.利用趋势分析及时发现污染隐患

利用趋势分析可以评估一个特定时间段内各控制要素指标的运行情况，及时发现污染隐患。任何不良趋势，都是CCS需要重点关注和评估的内容，如温湿度、环境监测、各类报警、过滤器/隔离手套完整性测试等的不良趋势，都需要经过全面和详尽的调查和分析。

6.供应商管理纳入CCS

供应商资质确认和审计，均需要将CCS纳入评估和检查范畴。考虑到物料相关的控制要素，在供应商管理中，企业需要从该物料在企业的用途和洁净级别等角度，考虑物料包装形式、生产环境等因素，以降低物料使用中的污染风险。

7.QC（质量控制）作为污染监控重要手段

QC包括对原料、产品、验证样品等的检验，它是监测和监控污染控制要素的重要手段。质量标准应考虑包括微生物、热原/内毒素及微粒相应标准的设定。质量控制实验室需保证检验数据的完整性和可靠性，减少实验室错误结果的产生。

CCS要求的知识点 

1.生产系统的认知

对生产系统的认知是污染控制策略制定和实施的基础之一，如洁净区级别划分、人流及物流的设计HVAC、水系统、人员更衣、环境监测、人员控制、物料控制。

2.产品和工艺知识

要了解产品的特性及产品受到污染的可能性，掌握产品在生产工艺的每个环节，在兼顾风险与收益的同时，保障尽可能少的污染引入，及有效的污染去除。

3.微生物、热原/内毒素及微粒知识

应对污染物的性质、来源及去除的方法和原理等有较深刻的认知，以便在分析污染和制定措施时能作出正确判断。如微生物的生长及行为特性，细菌内毒素的产生和去除方法，微粒的来源及分类等。

4.质量意识及人员素质

企业制定的CCS是否可以有效落地实施，人员的质量意识及素质起重要作用，如高层管理者在污染控制管理中的角色及作用、是否有具备相关专业知识和能力的操作人员等。

CCS控制要素 

1.厂房设施

要对厂房设施进行全生命周期的整体考量，如洁净级别、空调系统、物理隔离、人流/物流通道、清洁消毒、虫害控制、建筑装修材料等都应该在厂房设施设计时充分考虑。厂房设施的日常压差控制是最有效防污染的手段之一，要确保来自人员的微生物和微粒污染不会对产品和洁净室产生影响。无菌药品的灭菌方式应尽可能采用湿热灭菌方式进行最终灭菌，对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。

2.设备

设备设计、使用、维护与维修、定期回顾等都是CCS重点和关注点。设备的设计需避免设备材质产生颗粒污染风险，能耐受所用清洁剂和消毒剂，设备表面光滑无缝隙、无死角，易于清洁和消毒，最大程度减少在无菌区的设备组装操作，尽可能在无菌区外完成常规的设备维护维修，RABS（限制进出屏障系统）或隔离器内部的设备构造和人员操作避免隔离手套的过度拉伸。应规定设备的拆装顺序标准化、设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限，确保已清洁、消毒或灭菌设备免受污染，确保标识和物理隔离本身不会带来污染风险。

3.人员

无菌药品生产人员已完成相关培训并通过考核，参观人员必须由受过培训的人员陪同，良好的穿衣程序通过洁净室性能确认，基于风险和验证确定洁净服的清洁/灭菌频次，规定清洁/灭菌条件及清洁/灭菌后的储存期限、可耐受的清洁/灭菌次数。

进入A/B级区域的无菌过滤和灌装人员，进入之前必须洗手，更换B级护目镜和B级袜子，穿上无菌连体服、靴子、口罩和无菌手套。进入A/B级区域工作的员工还需通过特殊的培训和更衣资质的认证。更衣资质认证分为理论培训、实际操练、洁净服取样和过程确认。每一个房间都通过环境监测（EM）性能确认对最大人数进行确认。对于A级无菌生产房间，最大人数还需要通过无菌工艺模拟中进行确认。

4.最终灭菌工艺要求

最终灭菌工艺是将融封/密封的产品进行终端灭菌，工艺核心在于终端灭菌工艺的控制，灌装和密封在C级背景下的局部A级中进行，常用湿热灭菌法进行灭菌，适宜于大容量和小容量注射剂。最终灭菌工艺有可能污染产品的过程，包括配料、溶液配制和减菌过滤、容器的清洗和消毒/灭菌、容器的准备、容器密封件的准备、灌封、直接接触产品部件的清洁和消毒/灭菌、产品的灭菌、最终处理、已灭菌产品的贮存和转运。

5.非最终灭菌工艺要求

相对于最终灭菌工艺，非最终灭菌工艺的无菌风险要大很多，要求对操作的每个环节和步骤进行无菌控制，强调对生产工艺每个环节的把控。非最终灭菌制剂工艺主要由配液、除菌过滤、无菌灌装、压塞、冻干（如有）、轧盖、灯检、包装等工序组成。配制工序宜封闭操作，如为非密闭操作，至少在A级送风环境下进行。

除菌过滤的污染风险主要来自滤芯本身的污染风险和无效的除菌过滤带来的风险。日常除菌过滤过程中的工艺监控，应结合除菌过滤工艺验证的参数进行监控并记录，一旦任何验证的参数发生变化，应进行评估，确定是否需要重新进行除菌过滤系统的工艺验证。除菌过滤器，使用前后应进行完整性测试，并建立相应的操作规程。

6.BFS工艺

吹、灌、封（Blow/Fill/Seal）“三合一”无菌灌装工艺（以下简称 BFS工艺）下，BFS设备可在计算机程序控制下完成所有物料管线的CIP/SIP（在线清洗/在线灭菌），使制瓶、灌装、封口三种工艺过程均在A级风淋或洁净空气保护下的同一无菌环境中完成。

7.FFS工艺

制袋灌封法(form-fill-seal,FFS)是集制袋、灌装、封口三位一体的全自动大输液软袋产品生产设备。整个生产过程实现了全自动、无人为操作、密闭灌装，产品质量稳定可控，整个过程在C级背景下A级送风条件下进行。

CCS各控制要素的相互联系

建立和执行CCS，需要考虑各要素间的相互联系，以便实现更加全面的污染控制，提高污染控制的有效性。GMP中的每个要素要求都是CCS体系的一部分，包括厂房设施的设计、物料管理、人员培训等。单一要素的执行，并不能保证CCS一定成功；但CCS的成功必然是通过整体性管控，所有要素共同作用的结果。

CCS的监控和有效性分析

CCS的总体有效性应每年进行评估，以监测与工艺、产品、人员和设施、公用系统相关的污染控制的有效性。通过对这一年度重要的变化，包括变更控制、验证活动、关键工艺参数进行回顾，确定是否对污染控制有一定影响，现有的CCS文件是否包含了这些变化；通过对质量数据以及趋势分析，确定是否有异常或者不良影响，以确定现有污染控制手段是否有效。

（作者系江西省、吉林省药监局药品检查员）

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(责任编辑：陆悦)