虚拟临床试验正在从科研探索走向方法学建设，但能否真正应用于新药研发和监管决策，取决于其能否针对明确的问题提供可信、透明且可重复的证据。从国际人用药品注册技术协调会（ICH）的共同框架，到美国、欧盟、中国的监管实践与基础设施布局，国内外都在积极探索模型证据的评价规则与适用边界。当前，数据质量、因果推断、模型验证与持续更新等挑战仍待破解，虚拟临床试验产业化在探索中稳步推进。

国内外法规制度逐步制定

虚拟临床试验正逐渐从科研工具成为新药研发的方法学工具。不过，现阶段其主要作用仍是补充和优化真实临床试验，或在药物相互作用、生物等效性等特定场景下替代部分人体研究，而不是全面取代真实受试者；监管部门关注的重点也并非模型是否“先进”，而是能否针对一个明确的问题，提供可信、透明且可重复的证据。

ICH：建立模型证据评价共同框架

对于虚拟临床试验产生的证据如何评价，国际上已有较明确的共同框架。今年1月，ICH采纳了《M15：模型引导的药物研发一般原则》第4阶段终版指南。指南围绕模型引导的药物研发（MIDD），对研究问题、模型用途、风险评估、模型评价、分析计划、结果报告和监管沟通等作出了一般性建议。该指南强调，评价模型之前，应明确其拟回答的问题，以及决策将在多大程度上依赖该模型；若模型判断有误，可能造成何种后果。这些因素共同决定模型所需评价和验证的严格程度。第4阶段意味着指南已在ICH层面达成协调，后续需各个国家和地区按自身程序实施。随着这一框架逐步落地，研发人员与监管机构有望在更一致的概念和评价原则下讨论模型证据，这也为虚拟临床试验的跨地区应用提供了更清晰的依据。具体模型能否获得认可，取决于其预期用途和支持证据。

美国：开展风险导向的监管评价

美国在建模与仿真支持医药产品研发方面起步较早，目前已经形成覆盖药品和医疗器械的多层次监管框架。

在药物研发领域，美国食品药品管理局（FDA）于2018年发布《生理药代动力学分析——格式与内容》指南，明确基于生理的药代动力学模型可用于支持IND（新药临床试验申请）、NDA（新药上市申请）、BLA（生物制品许可申请）和ANDA（简略新药申请）等申报；生理药代动力学模型可以用于预测药物相互作用、特殊人群药物暴露、不同给药方案的影响等，但模型结果能否替代临床药代动力学数据，则需要根据具体用途，以及模型结果的质量、相关性和可靠性来判断。在更广泛的MIDD框架下，FDA持续推动群体药代动力学、生理药代动力学、暴露—反应模型、疾病进展模型、定量系统药理学、临床试验模拟等方法，用于选择和优化给药剂量、预测药物相互作用、评价特殊人群用药、优化临床试验设计、选择适宜的研究终点以及预测疗效和安全性。FDA还设立了MIDD配对会议项目，申办方可以在研发和申报过程中，就模型的预期用途、数据基础、验证方法以及对监管决策的潜在影响，与FDA开展专题沟通。通过这种机制，模型评价被提前纳入药物研发，而不是到申报阶段才进行事后判断。

在医疗器械领域，2023年FDA发布《医疗器械申报中计算建模与仿真可信度评价》指南，进一步确立了风险导向的可信度评价方法。该指南明确，需要结合两个维度判断模型的可信度：一是模型结果在决策中所占的比重，二是错误决策可能造成的后果。此外，该指南还把“虚拟队列”列为计算建模的新兴应用，可用于补充或替代真实试验、优化入排标准，或研究现实中难以直接开展人体试验的问题。

当前，美国已从讨论“能不能使用模型”，逐步聚焦到明确“模型在什么条件下、针对什么问题、以多大权重参与决策”。

欧盟：监管规则与基础设施同步建设

欧盟采用监管评价体系与技术基础设施同步建设的发展路径。

在药物研发方面，2019年，欧洲药品管理局（EMA）发布的《生理药代动力学模型与模拟指南》生效，要求申办方在提交的生理药代动力学报告中清晰说明模型的建立过程、数据来源、验证方法、预测性能、不确定性和预期用途。与FDA类似，EMA要求模型在明确的使用情境中回答特定问题，并充分说明相关假设和适用边界。同时，EMA通过“新方法资格认定”机制，提前评价可能用于药物研发的创新方法，其目的不是批准某一种药品，而是判断一种方法在规定条件和用途下，能否作为可信的药物研发工具。

代表性案例是美国人工智能临床研究公司Unlearn开发的PROCOVA方法。该方法利用历史数据和受试者的基线信息生成预后评分，再将评分作为协变量纳入随机试验分析，以提高治疗效应估计的精度。需要说明的是，PROCOVA不是用虚拟患者直接取代全部真实对照组，而是在保留真实随机试验基本结构的前提下，利用数字孪生预测增强统计分析效能。2022年，EMA发布了PROCOVA的资格认定意见，认为该方法在预先规定并满足相应条件时，可用于以连续变量为结局的Ⅱ、Ⅲ期随机对照试验。EMA强调，要控制偏倚、Ⅰ类错误以及避免过度乐观的样本量假设。这说明，欧洲药品监管机构对数字孪生技术持开放态度，但接受该方法的前提是严格限定用途和完成充分验证。

在技术基础设施方面，2023年12月，欧盟委员会启动了欧洲虚拟人体孪生倡议（European Virtual Human Twins Initiative）。该倡议旨在将分散在欧洲各国的器官、疾病和人体生理模型整合，建立覆盖细胞、组织、器官和人体等不同时间及空间尺度的计算模型，形成可共享、整合和验证的虚拟人体技术生态。该倡议融合了多尺度建模、人工智能、高性能计算和健康数据平台。欧洲虚拟人体孪生倡议本质上是一项跨学科科研协作，并非专门服务于药品监管，依托该倡议开发的具体模型，能否用于药品或医疗器械注册，需要依据预期用途验证，并接受相应的监管审查。

中国：政策推动方法验证和平台搭建

在我国，模型引导的药物研发为虚拟临床试验的应用提供了重要的技术和审评依据。2024年，国家药监局药品审评中心发布《模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则》，为借助模型开展创新药剂量研究提供了指引。

同时，产业政策开始将虚拟临床试验纳入具体应用场景。2025年，工业和信息化部、商务部、国家药监局等七部门联合印发《医药工业数智化转型实施方案（2025—2030年）》，并同步发布《医药工业数智化转型典型应用场景》，提出利用疾病模型、真实世界数据和人工智能技术，优化临床试验计划及方案，提高受试者招募效率；使用数字孪生技术，在虚拟环境中模拟临床试验，预测药物反应，提高研发效率。这为企业探索运用相关技术提供了方向。地方层面则出台了更具体的方案。例如，《上海市发展医学人工智能工作方案（2025—2027年）》提出，探索应用数字孪生技术，结合药物人工智能模型，建立患者和疾病模型，开展肿瘤新药虚拟临床研究试点。可以看出，国内对虚拟临床试验的探索正逐步落实到具体研发环节和试点项目。不过，政策鼓励开展试点，并不意味着模拟结果已能替代真实临床证据，虚拟临床试验数据能否用于药品注册，需结合具体用途和验证结果判断。

从技术基础看，我国已经积累了大规模医院信息系统和专病数据库、真实世界队列和临床试验数据、医学影像和多组学平台，以及人工智能、高性能计算、云计算基础设施，这为虚拟临床试验的方法学探索和应用场景落地提供了坚实的基础和丰富的资源。2023年，中国科学院计算技术研究所孵化的哲源科技与北京大学肿瘤医院启动了Principal-001平行前瞻性虚拟临床研究。该研究让受试者同时进入真实临床研究和与其对应的虚拟研究，再将模型预测与实际治疗结果进行比较。这种“平行验证”有助于评价模型预测的准确性和临床适用性。

我国已具备开展虚拟临床试验较好的数据、临床场景和工程技术条件，但当前仍处于多点探索、方法验证和平台建设阶段。在数据标准建立、数据跨机构共享、独立外部验证、模型可重复性和监管评价规则等方面，需要进一步积累证据并形成统一规范。

加快应用仍需补齐短板

虚拟临床试验的潜力能否转化为可靠的临床价值，首先取决于数据的质量，以及数据能否充分代表真实患者。现实中，研究者很难掌握影响治疗结局的全部因素，不同医疗机构的数据标准也可能不一致，数据缺失和测量误差较为常见。同时，阴性结果和失败试验的数据不易获得，不同种族、年龄和疾病亚型的患者覆盖不均，都可能使模型预测产生偏倚。因此，需要统一数据标准，加强多中心数据治理，完整记录数据来源和处理过程，推动包含阴性结果的数据共享，并通过独立人群验证，检查模型在不同患者群体中的准确性与公平性。

虚拟临床试验存在一个内在矛盾：患者越少，借助虚拟模型辅助研究的需求往往越迫切，但可用于构建和验证模型的数据却越有限。在罕见病等领域，尤其需要警惕把有限数据生成的大量虚拟患者误认为同等规模的新增临床证据。模拟数量的增加，并不能自动弥补原始数据的信息不足，也不能消除模型本身的不确定性。

还有一个关键挑战是区分“预测病情”与“判断治疗效果”。许多预测模型依据的是相关性，而临床试验要回答的是“采取某种干预，会带来怎样的结果差异”。模型即使能够准确预测某位受试者可能出现的病情恶化，也未必能够判断使用或不使用某种药物会如何改变这一结局。例如，携带打火机可能与较高肺癌风险相关，因为携带者更可能吸烟；但禁止携带打火机，并不意味着肺癌风险就会下降。因此，虚拟患者模型需要结合疾病与药物作用机制，引入适当的因果推断方法，并利用随机试验等证据进行校准和检验，避免将准确的相关性预测等同于可靠的治疗效果判断。

如何证明虚拟患者“足够真实”，同样是一道难题。对于同一位受试者，研究者无法同时观察其在完全相同条件下接受两种不同治疗的结果，因此，个体层面的另一种治疗结局通常无法直接核实。但这并不意味着模型无法验证，而是需要根据具体用途，从多个层面建立证据。例如，程序是否按设计运行，产生的结局分布是否符合预期，模型在未参与训练的数据上是否准确，能否适用于独立医院和不同人群，能否前瞻性预测后续患者的结局，以及使用模型是否真正改善了研发或临床决策等。

模型的持续更新给监管评价带来挑战。模型更新之后，原来的验证结论是否适用，是监管评价需要考虑的问题。部分虚拟患者模型引入了大语言模型等人工智能技术，随着新数据加入或算法调整，对同一问题的预测结果可能发生变化。因此，用于某次研究或申报的模型，应当能够追溯到具体版本；对于持续更新的模型，还需要记录更改了什么、为什么更改、这些改动是否影响原有结论，并事先约定哪些变化需要重新验证。相关数据、代码和分析步骤应妥善保存，以便复核。

此外，数字孪生技术的使用还涉及受试者如何理解和授权自己的数据用途。受试者授权使用其医疗数据，并不意味着他们知道这些资料会被用来构建数字孪生，更不意味着他们同意后续的商业使用。如果受试者日后撤回授权，原始数据、已经建立的模型和衍生结果分别该如何处理，需要提前考虑。这些事项应在知情同意书中，用受试者容易理解的语言说明，包括撤回授权的方式、范围和实际限制等。研究过程中，应尽量减少不必要的数据收集，通过去标识化、加密和限制访问等措施保护受试者隐私，并在数据用途发生变化时重新评估授权范围和伦理要求。

从单点辅助迈向全链赋能

虚拟临床试验正由局部、静态的辅助工具，发展为贯穿药物研发全流程的动态技术体系。虚拟临床试验有望参与药物研发的更多环节；建模方式将从单一层级走向多尺度融合，从分子和基因的变化，到细胞、组织和器官的反应，再到疾病进程，并逐步纳入患者行为和医疗环境的影响。这有助于研究者更完整地理解药物如何发挥作用。但受生物系统复杂性、数据质量和计算能力限制，在可预见的时期内，完整复制个体全部生理过程仍不现实。

同时，虚拟临床试验的模拟对象将从代表群体特征的“平均患者”转向个体数字孪生，模型会更贴近具体患者。模型将整合受试者基线资料、电子病历、医学影像、实验室检查及可穿戴设备数据，建立能够随病情变化而更新的数字孪生，形成个体化、动态化的预测。虚拟患者将不再是一次性生成的静态模型，而会随着真实患者状态变化持续校准和更新。

虚拟临床试验的应用范围也将进一步扩大。如临床前研究可以借助模拟，比较候选药物；首次人体试验可以借助模型辅助选择试验药物的起始剂量；Ⅱ期临床研究可以借助虚拟临床试验探索更合适的入组人群和疗效指标；Ⅲ期临床研究则可在经过验证的条件下，利用模型完善设计、提高统计效率；药品上市后，真实世界数据可以用于检验和修正模型，为新适应证研究及个体化用药提供线索等。各阶段要解决的问题不同，对模型和证据的要求也会有所区别。

要让上述设想落地，除了改进算法，还需要长期建设可共享的数据和研究工具。疾病自然史数据库、经过验证的虚拟患者库、可复用的器官与药理模型，以及支持跨机构安全合作的计算环境，都需要持续投入。对我国而言，可以从提高临床试验和疾病队列数据质量、统一术语与数据标准做起，按照模型的用途和决策风险建立相应的验证规范，在剂量优化、药物相互作用、罕见病和药物长期安全性等领域开展试点。同时，应培养具备医学、药学、统计学、计算科学、伦理和监管知识的复合型人才，为虚拟临床试验的规范化应用奠定人才基础。

未来，新药在获批上市之前，或许已经在成千上万个虚拟患者身上经历了剂量、疗效和安全性的反复检验。但虚拟患者并非真实患者的替身，虚拟临床试验也不等同于远程临床试验、合成数据，更不意味着可取代随机对照试验。其现实作用，是通过计算模型优化试验设计、辅助数据分析，并减少不必要的试错和部分试验负担。同时，虚拟临床试验并非无所不能，它无法解决疾病机制认识不足和原始数据质量低下问题，也难以充分预测罕见或未知不良反应、患者依从性与行为变化、复杂医疗环境的影响，以及训练数据之外的突发情况。因此，对于虚拟临床试验能否改变新药研发流程，答案既不是简单的“能”，也不是“不能”。临床试验将越来越多地从计算机中开始，却不会只在计算机中结束，其真正价值，是让有限的真人试验更精准、更安全、更有信息量。只有当模型可以验证、过程能够追溯、适用边界得到清晰说明时，虚拟证据才可能成为新药研发中可信的一部分。（作者单位：赵杨，南京医科大学；言方荣，中国药科大学）

(责任编辑：刘思慧)