企业新药开发能力接受大考
    为积极稳妥地开展药品注册生产现场检查工作，日前，国家食品药品监管局（SFDA）药品认证管理中心召集国内16家药品生产企业召开“申请药品注册生产现场检查的企业座谈会”。会上，有关专家解读了药品注册生产现场检查的基本流程和注意事项，听取了企业关于申请药品注册生产现场检查准备情况报告，并就一些问题进行答疑。 
    有关人士指出，药品注册生产现场检查工作是确证药品注册申报资料的真实性、准确性和完整性，从源头上保证药品安全有效的重要举措。在具体推进时，监管部门应不断提升检查员队伍的整体素质；企业则要进行充分的准备，积极配合完成该项工作。 
    
    16家企业申请检查 
    
    2008年5月23日，SFDA组织制定并实施《药品注册现场核查管理规定》（以下简称《规定》），SFDA药品认证管理中心负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查。按照相关规定，SFDA药品审评中心对于新药、生物制品的注册申请，经审评符合规定的，通知申请人申请生产现场检查，同时告知SFDA药品认证管理中心。SFDA药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，根据核定的生产工艺组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查，确认核定的生产工艺的可行性。 
    “去年12月1日起，SFDA药品认证管理中心开始受理药品注册生产现场检查的申请，第一批共受理了16个生产企业的20多个药品注册申请。”SFDA药品认证管理中心主任张爱萍指出，药品注册生产现场检查是药品注册的一项新措施，其目的主要是查清《药品注册管理办法》第62条规定的药品申请人申报并经审评中心核定的生产处方和工艺批量生产的可行性，并保证药品注册生产现场的活动符合GMP及其它相关法律法规的规定。药品注册生产现场检查是药品上市前的一道重要的安全阀门。药品认证部门责任重大，检查结果应该客观公正、无懈可击。本次座谈会主要是为了加强检查方与被检查方在事前的沟通，明确药品注册生产现场检查的目的、意义、原则和要求，避免企业对一些检查事项产生误会。 
    为保证药品注册生产现场检查质量，该《规定》中的“药品注册现场核查要点及判定原则”要求，药品注册生产现场检查环节共有24个检查要点，包括机构人员和厂房设施等。为科学评判企业的注册生产行为，避免机械照搬条款，SFDA药品认证管理中心从7个方面归纳出有关检查的具体要求，其中包括生产现场检查所涉及活动与资料的真实性；生产批量与其实际生产条件和能力的匹配性；批量生产和质量控制过程与核定的处方、工艺、原辅料和直接接触药品的包装材料来源、质量标准的一致性；设备、工艺验证数据对关键工艺参数的支持性；避免交叉污染措施的可行性（包括清洁方法效果验证数据）；本品种生产过程药品GMP符合性；以及以上所有方面的证据资料等。SFDA药品认证管理中心有关负责人认为，在检查过程中，真实性问题是一个整体的感觉。检查人员会对企业的整体真实性做出判断，其真实与否的判定需要通过收集证据来证明。在今后的检查中，检查人员应避免进行机械的应试性的检查。 
    近年来，SFDA不断完善药品注册管理制度，以保证新药的安全有效。2007年新修订的《药品注册管理办法》调整了药品生产申请中技术审评和复核检验的程序设置，以确保上市药品与所审评药品的一致性。然而，在实施该项工作时，有关人员发现，仍然存在着诸如现场检查员管理制度不健全、企业对检查的原则和要求理解不深入等问题。 
    “目前，我国现场检查人员存在非专职化问题，其数量及素质不能满足现有检查工作的要求，检查人员管理制度亟待完善。”中国医药质量协会副会长孙新生博士指出，在实际中，检查人员，特别是专职的高素质检查人员严重缺乏。据统计，截至目前，国家GMP检查员只有2000名左右，加之由于干部轮岗等原因，在实际认证检查中，不少取得了证书的检查人员已脱离该项工作，因此人员调配比较困难。各省局根据自己的情况组织人员进行现场核查，一些省局委托下属行政事务执行机构开展这一工作，还有一些省局则外聘专家进行现场核查。外聘人员参与检查的举措虽然能在某种程度上弥补监管力量的不足，但也存在一些弊端，因为外聘人员不是专职人员，无明确的法律责任，且容易受到外界因素的干扰，影响检查质量。另外，有关部门还应对检查人员进行有关专业教育和核心能力的培训。 
    面对日益临近的生产现场检查，企业准备好了吗？有业内人士表示，从其了解的情况来看，部分企业对监管部门的检查原则和要求的理解仍不够深入，在工艺验证等工作中存在着盲目性、应付性的问题。另外，在软件方面，由于历史欠帐较多，各种验证、文档管理、风险控制等工作在短时间内难以提升到应有的水平。内蒙古某企业的负责人告诉记者，其所在企业这次申请生产现场检查的品种是一种大容量化药注射剂。为顺利通过检查，该公司按照“药品注册现场核查要点及判定原则”中的要点，逐一进行了检查落实。参加完SFDA药品认证管理中心组织的本次座谈会后，现在正根据上述7个方面的要求准备做“最后的冲刺”。近期，他们还将对灭菌工艺和无菌灌装工艺验证做一些补充验证工作。在软件方面，他们则正在努力提升新产品与整个GMP体系的融合度。 
    我国目前的药品注册现场核查主要是针对药物临床前研究（药学研究和药理毒理研究）及样品试制等进行现场核查，以及相关的有因核查，而对药物临床试验的核查、药品批准上市前的生产现场检查，以及常规的药品研究监督抽查尚在起步阶段，需要逐步探索并不断完善。加快推进生产现场检查无疑有助于创建公平竞争的药品研制环境。管理部门和企业只有在不断提高自己的实力的同时相互配合，此项工作才能顺利进行。 
    “药品注册生产现场检查的重要意义怎么强调也不过分，它直接保障医药产品研发质量和产品生产质量。”中国药科大学吴正红教授表示，药品注册有三个关口——技术审评关、注册生产现场检查关、抽样检测关，这三个环节环环相扣，紧密相连。前几年，监管部门确实存在着对注册药品生产现场检查不深入的问题，部分药品申报的工艺不是在大生产条件下摸索出来并必须遵循的工艺，申报的工艺和生产的工艺不一致。现在推行的生产现场检查是动态的全过程跟踪检查，且要求新药生产申请受理后，药监部门先审评后抽样，将生产现场核查和样品检验移至技术审评后，造假的机会大大减少，这在一定程度上提高了注册门槛，促使企业在药品研制前期就做足“功课”，以确保申报的工艺必须是现场生产检查时的工艺。据业内人士透露，在目前所有申报新药中，只有70％的品种能进入生产现场检查阶段，其余30%的品种则被自然淘汰。随着要求的不断提高，今后不能进入生产现场检查阶段的比例有可能会继续升高。 
    “在具体推行生产现场检查时，监管机构和企业双方不能玩猫鼠游戏，而应相互配合，共同解决实际问题。”齐鲁制药有限公司副总经理鲍海忠强调，生产企业在配合生产现场检查时，一定要把最真实的一面呈现出来。企业提供的资料越全面、越真实，就越有助于检查人员进行公正、公平的评判。申请企业在准备相关研究资料时，必须实事求是地提供产品在研发过程中所使用的设备、仪器、参与人员等详细的可追溯的真实记录，千万不能为应付检查抄写、补写假记录，弄虚作假最终会导致弄巧成拙。企业应致力于提升自己的药品研制水平和生产水平，把功夫用在平常。 
    另外，针对检查人员队伍建设问题，孙新生指出，为了保障检查员得到科学、系统的培训，有关部门应建立健全检查员培训制度，结合专业授课、实地带教、岗位轮训等多种方式，将法规和GLP、GCP、GMP等专业知识，以及实际操作经验和核查技巧作为培训的基本内容，完善检查员的知识结构，提高其专业技能。同时，在各项培训结束后应及时通过书面考试、实地核查、模拟教学等多种手段进行考核，强化培训效果。另外，还应该建立检查员考核档案制度，定期对检查员进行考核评定，并将检查人员的专业特长、参加过培训的内容和考核成绩、参与检查的次数、担任组长的次数、考核评定结果等记入考核档案。在适当的时候可根据考核情况尝试建立核查员分级管理制度，通过建立健全内部制约机制，造就一支专业、规范的药品检查员队伍，以从根本上保障现场检查的质量。 
    事实上，长期以来，SFDA一直高度重视药品GMP检查人员的培训工作，不断加强检查员队伍建设。2007年12月起他们在国内举办了两期药品GMP检查员高级培训班，共培养出104名药品GMP检查员，这些检查员完全可以胜任国际药品GMP现场检查、认证工作。 
    
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    在美国，现场检查同样是药品注册中必须的环节。但FDA并不是接到DMF（药品主控文件）后就会准备对企业进行检查。如果品种选得不好，可能会拖上七八年FDA还不会来检查。通常的情况是，只有当FDA接到新药申请（NDA）或简略新药申请（ANDA），涉及到企业的产品时，才会指定人员仔细审查DMF内容，并作出检查计划。FDA是根据GMP并结合企业提交的DMF进行现场检查的，检查小组和他们要检查的企业随机安排。现场检查一般是非无菌原料药两个人检查3~4天，无菌原料药2~3个人检查5~7天。现场检查有两种形式，一是从头开始，按操作顺序的先后进行检查，这种按产品生产流程的检查一般适用于一种产品。另一种是按系统检查，适用于多个品种的检查。如果通过检查，企业从此更应严格按照GMP和DMF的要求运作：重大变更必须通知FDA，DMF及时更新，同时FDA会至少每两年对企业复查一次。

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