编者按
    美国食品药品管理局（FDA）于2008年11月推出的新的工艺验证：一般的原则与方法指南草案（以下简称指南草案），无疑会对现代医药生产的原则、工艺改进和创新起到提升的作用。在经济全球化不断发展的今天，该指南草案的推出，引起了国内业界的广泛关注，闻者均有所感。对此，本版特为业内人士提供一个畅所欲言的平台，望大家在对这一指南草案进行切磋交流之后，能有所启发与收获。

    极具启发和借鉴意义
    东北制药总厂进出口公司  徐禾丰

    从指南草案的注释上看，该文件形成于ICH（国际人用药品注册和医药技术协调会议）Q10的第4步文件发布之前，但在这个文件中引入了ICH Q10的很多理念，特别是将ICH Q10中产品生命周期不同阶段有不同目的的理念引入到工艺验证中。
    指南草案将整个工艺验证过程分成了三个阶段——第一阶段为工艺设计阶段，第二阶段为工艺确认阶段，第三阶段为持续工艺核实阶段，并对这三个阶段要完成的目标进行了规范。对照我国同业的现实情况，国内药企大多注重第二阶段的实施，也就是注重工艺确认，但却忽略了支持第二阶段的第一阶段——工艺设计，如设计空间、关键质量属性以及关键工艺参数等。不仅如此，许多企业对第三阶段——持续工艺核实也没有很好地实施。现在国内的相关企业很少有将控制图真正用于日常工艺控制的，对Cpk等一些控制参数也鲜有计算。
    借鉴来看，指南草案恰恰触到了我国制药企业的痛处——重文件轻实施，重GMP认证轻日常管理；重现有工艺，轻对工艺的认识。如果国内的制药企业在未来的几年中继续这样的状况，将很难与国际同步发展。
    笔者认为，指南草案虽然还不是正式的文件，但其理念应引起我们的重视。指南草案对医药工业企业、监管部门、研发企业等都具有极大的启发和借鉴意义——除了要认真研读指南草案外，还要认真研究ICH的Q8、Q9与Q10。

    查找不足以厚积薄发
    华北制药华日公司  刘树林

    指南草案的发布，标志着FDA在向全面整合ICH Q8-Q10指南文件的道路上迈出了重要的一步。过去，FDA对于ICH的指南文件仅是引用或作为检查时的参考，而此次是将ICH指南文件的理念全面引入到自身颁布的指南文件中，是一次理念上的突破。与《工艺验证的一般原则指南（1987年指南）》相比，指南草案最大的变化是制药企业需要在目前验证管理的基础上，将前期在研发/中试阶段的数据进行分析整理，作为验证的一部分或作为对第三阶段验证的支持。不过，相比1987版更加侧重于技术环节的指南，指南草案主要是理念的改变，具体的操作指导性并不强，因此笔者认为，指南草案并不能够全面代替1987版的FDA指南文件。
    当前，我国制药企业在验证管理方面的水平参差不齐，大部分企业还处于“为了验证而验证”的阶段，对验证实施之前的风险分析、关键参数识别、关键质量特性定义等基础性工作缺乏系统的实施，使得验证这一药品生产质量控制中极为关键的一环缺少必要的技术支撑。指南草案的公布，为我国制药企业追赶国外发达国家制药企业的管理水平提供了指导，我们应认真研读这一指南草案，以弥补自身不足，在其全面生效之时，发挥后发优势。

    是约束也是成功契机
    石药集团  颜喜亚

    指南草案将产品与工艺开发、商业生产工艺的确认以及保持工艺在日常商业生产中处于受控状态有机地融合在一起。
    1.将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计一直到生产的数据，确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。具体体现在工艺设计阶段——此阶段的验证为药品注册提供了有力的证据，同时为技术转移和第二阶段——工艺确认的实施（包括关键工艺特性及其变更）提供了有效的技术支持；工艺确认阶段——也是传统工艺验证的内容；持续的工艺核实阶段——对其实施验证，是质量管理的重中之重。
    2. 指南草案运用质量风险的理念，不仅弥补了传统意义上的药品注册与药品认证脱节的问题，更重要的是延长了产品的生命周期，避免了产品先天性的、潜在的隐患。对制药企业而言，这既是约束，也是成功的契机。
    3．指南草案是对ICHQ7（原料药生产规范），Q8，Q9与Q10的综合性的质量实践，对企业药品注册和认证起到了承上启下的作用，降低了企业在药政法规方面可能遇到的风险。
    总之，指南草案运用质量源于设计（QBD）的理念，将传统意义上的工艺验证前延到了工艺研发设计阶段，充分体现了对工艺的科学的理解并强调持续的工艺核实，是质量管理螺旋式上升中的重要一环，将对现代医药生产的原则、工艺改进和创新起到提升的作用。其验证的原则和思路值得制药企业在质量管理中研究、借鉴、吸收，从而提高企业的质量管理水平。

    显现管理理念的变化
    西安力邦制药有限公司  刘红

    指南草案提出的一些做法虽然只是建议性的意见，但验证从来都是cGMP的重要部分，有效的工艺验证为保证产品质量做出了重大贡献，而指南草案传达了FDA对于工艺验证的新思考。对此，笔者予以简单总结：
    1.工艺验证渗透到了产品的整个生命周期，即从药品工艺开发到商业化生产的确认直至商业生产过程中保持工艺处于受控状态，其目的就是要使药品达到其设计的质量、安全和有效性要求，这就将制药管理真正提高到了全面质量管理的平台上。
    2.提出了在药品生产中使用先进技术、实施现代风险管理和质量管理体系的工具及概念，使Q8、Q9以及制药质量体系Q10 的系统性管理得以体现，新验证指南提升了现代生产的原则、工艺改进和创新的思想，使制药管理更具有科学性和发展性。
    从新的指南草案中我们可以感觉到制药管理思想的变化及发展，它将使我们对GMP的理解及实施产生一定的影响，也会引发我们对国内药品相关法规问题的思索。

    结合了GMP的最新观念
    北京紫竹药业  翟铁伟

    经过认真研读后笔者发现，指南草案结合了GMP的最新观念，可以说是工艺验证史上的一个里程碑——
    1. 充分体现了QBD的观念，并结合Q8的内容，将原来传统意义上的工艺验证前延到了工艺研发设计阶段，并对企业如何在研究阶段进行科学性的设计提出了原则要求。
    2. 充分体现了质量的基础在于科学的观念，而不再仅仅是法规符合性的要求。指南草案提出：没有对生产工艺的理解而仅仅注重于资质性的努力，不可能带来对质量的充足保证。在整个产品生产周期中开展与产品和工艺有关的研究，这些研究应该按照科学原则进行策划、实施并记录。在工艺确认阶段，提出工艺确认应当基于成熟的科学知识以及生产企业对产品及工艺的总体认识水平。在持续工艺核实阶段，建议要开发用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案统计方法和程序。
    3. 结合了Q9的内容，提出在验证过程中要采用风险分析工具。在工艺设计阶段，实验设计（DOE）可以采用风险分析工具筛选潜在变量，以最少的试验获取最多的工艺知识。在工艺确认阶段，提出应该结合风险管理来区分活动的先后顺序，在验证的取样计划中，提出样品代表性的置信水平应建立在与考察中的特定属性相关的风险分析之上，取样应比日常生产中的取样更为广泛。
    4. 充分考虑了科技的发展，对使用过程分析技术（PAT）的生产工艺提出了不同的验证思路，聚焦于测量系统和控制回路。
    但是，与1987年的工艺验证指南比较，新的指南草案更多提出的是一些原则要求，而给出的具体方法则比较少，这可能也代表着FDA的一些工作思路吧。也就是说，不再从技术指南文件上提出具体措施，而是鼓励药品生产企业在原则范围内进行技术革新。
    总之，指南草案对原来的观念有了颠覆性的转变，尤其是将验证概念扩展、延伸到研发阶段，是企业将来面临的一个新课题。同时，指南草案非常强调工作的科学性，并且规定的非常原则，这也将是制药企业需要面对的巨大挑战。

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