肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系。它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，亦与肿瘤细胞自身的(核和胞质)内在环境有关。虽然抗癌药物的开发历来更注重靶向作用于肿瘤细胞，但是如今的研究重点已开始转向新的治疗和预防策略——针对肿瘤微环境（TME）。肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子和趋化因子等组成。近年来，研究者在肿瘤微环境研究的多个领域中取得了突破性的进展。   
    
    C-Path   
    
    在多种癌症的发生和维持中，特别是固体上皮性肿瘤如乳腺癌，癌细胞基质发挥的关键作用越来越受到研究者的关注。早在2009年，美国斯坦福大学工程学院和斯坦福大学医学院病理学家报告称，他们开发的计算机模型可用来分析乳腺癌显微图像。该模型称为计算机病理学家（C-Path），可基于机器学习方法的癌组织图像进行自动分析和预测患者的生存期。   
    
    该模型采用了3个特征来评估乳腺癌细胞：肿瘤管状细胞和上皮细胞细胞核分化百分比，以及有丝分裂频率。这3个因素是微观研究，作为评价乳腺癌患者生存率的重要依据。   
    
    参与该项研究的安德鲁·贝克博士说：“我们根据基质（癌细胞之间的微环境）建立的模型，比基于上皮细胞的功能特点建立专门的模型具有更强的预测结果能力，基质模型可以同时预测基质和上皮细胞功能。”   
    
    RhoB和Akt信号   
    
    贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院的研究者发现，在肿瘤靶向药物开发中，通常不会考虑基质细胞的信号网络，主要原因可能在于概念验证研究的混乱和药物开发风险的增加。   
    
    Rho-家族GTP酶是把传递细胞外信息转化为细胞内信号转导通路的分子开关。研究者调查发现，在已经建立的小鼠和人源乳腺癌模型中，小GTP酶RhoB在肿瘤细胞或间质内皮细胞中对Akt不同调节决定血管生成时乳腺癌是隐匿或者是产生的差异。   
    
    在体内或体外癌细胞研究中，RhoB作为一种肿瘤抑制基因，限制着细胞表面表皮生长因子受体（EGFR）以及Akt信号。然而，随着后续的血管生成开关的激活，作为肿瘤启动器的RhoB，通过持续的内皮Akt信号、基质的内皮细胞生长和存活，进而介导肿瘤新生血管的生成。这个过程的结果就是，肿瘤从休眠到增生，并最终以恶性肿瘤进展为结局。   
    
    总之，RhoB在血管生成和发展中发挥的积极作用大于其在癌细胞本身的消极作用；RhoB在癌症中占主导地位的积极作用和不同基因功能在肿瘤间质成分对信号通路的影响，意味着靶向作用于癌症的药物开发将会面临复杂的挑战。   
    
    肿瘤相关成纤维细胞与乳腺癌   
    
    肿瘤相关成纤维细胞(CAF)包括许多肿瘤间质的大部分，影响着促进癌症的发生、血管形成、侵袭和转移的肿瘤微环境。美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和威斯达研究所的科学家发现，乳腺癌亚型的肿瘤相关成纤维细胞发生着特异性变化。   
    
    研究者指出，以前的基因表达谱分析来自癌旁正常乳腺组织的肿瘤相关成纤维细胞和成纤维细胞，结果发现肿瘤相关成纤维细胞和正常组织存在着显著差异。   
    
    在最近的研究中，研究者比较了从20份人乳腺癌样本（代表了ER+，三阴性和HER2+三个主要的乳腺癌亚型）分离出来的早期传代原始肿瘤相关成纤维细胞的基因表达谱。结果显示，HER2+和三阴性/ER+乳腺癌的肿瘤相关成纤维细胞存在着明显的表达差异，特别是细胞骨架和整合素相关的信号通路。   
    
    为了探讨来自不同的乳腺癌亚型的肿瘤相关成纤维细胞是否对增强乳腺癌细胞的迁移表型存在差异，研究人员比较了从ER+、HER2+和三阴性细胞中分离培养的乳腺癌细胞。正如预测的那样，源于HER2+乳腺癌的肿瘤相关成纤维细胞能够显著增强T47D迁移。在HER2+乳腺癌中，发现肿瘤相关成纤维细胞信号通路可选择性上调，侵袭实验分析显示有助于增强乳腺癌细胞的迁移，并可能导致HER2+乳腺癌预后较差。   
    
    在肿瘤相关成纤维细胞上，存在一种成纤维细胞激活蛋白(FAP)，它在细胞表面发挥作用，是一种膜丝氨酸肽酶，是Ⅱ型丝氨酸蛋白酶家族成员之一，具有二肽酶及胶原酶活性。在肿瘤微环境中表达成纤维细胞激活蛋白的肿瘤相关成纤维细胞，是最早被鉴定的一种肿瘤间质细胞。成纤维细胞激活蛋白由肿瘤间质中的成纤维细胞与癌细胞相互作用而活化，是肿瘤微环境中最主要的宿主细胞，具有促进肿瘤细胞生长、侵袭及免疫抑制的作用，而且基因组稳定不易耐药，有望成为肿瘤免疫治疗的新靶标。   
    
    miRNA和转移   
    
    研究显示，在肿瘤转移发生和治疗过程中，也会发生信号通路变化和细胞相互作用，这表明新的间质瘤靶点亦应受到关注。   
    
    最近，杜克大学医学中心药理学和癌症生物学系的研究者阐明了miRNA在调节癌细胞转移的作用机制。miRNA通过调节肿瘤细胞的固有特性和与肿瘤基质的相互作用，进而调节癌细胞转移。研究人员证实，miR-126/miR-126*这对miRNA以一种不同的机制参与调控癌细胞的侵袭和转移。在小鼠异种移植物模型中，他们证实miR-126/miR-126*可通过抑制间充质干细胞及炎性单核细胞招募进入肿瘤间质，从而抑制乳腺癌细胞发生肺转移。研究人员还发现，miR-126/miR-126*可直接抑制间质细胞衍生因子-1(SDF-1α)的表达，并以一种SDF-1α依赖性方式间接抑制癌细胞表达CC趋化因子配体2（CCL2）。在癌细胞中由于宿主基因Egfl7启动子甲基化，从而导致了miR-126/miR-126*表达下调。   
    
    针对癌症基质成分可能会为药物开发提供另一个思路，研究人员应更好地把肿瘤作为器官系统进行了解，因为肿瘤本身就能够建立自己的生态系统，并维持其生存和转移。 

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