曲马多是一种作用于中枢的阿片类镇痛药，机制为抑制神经元去甲肾上腺素的再摄取和增强5羟色胺的释放，临床用于中至重度疼痛的治疗。在评估了意大利有关部门进行的曲马多相关的安全性回顾之后，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）评估了曲马多相关的安全性问题，包括老年和肝肾功能不全患者的剂量调整，及癫痫、5羟色胺综合征、自杀意念和行为等不良反应，评估的数据包括临床和药代动力学试验数据、定期安全性更新报告（PSUR）以及最初上市许可证持有人提供的自发不良反应报告。同时还向最初上市许可证持有人发送了两个问题清单，对其回应（包括对医学文献的回顾）也进行了评估。
    评估结果
    1.关于75岁以上患者的剂量调整问题，纳入老年患者的临床试验的数据中未表明这一年龄组中不良事件发生频率高于其他年龄组。并且这些数据提示，不同年龄组中达到理想的疼痛缓解效果且不良反应最少所需的每日剂量相似。
    在年龄低于75岁的患者中，未显示年龄对曲马多的药代动力学存在显著性影响；但在年龄超过75岁的患者中，曲马多的清除半衰期延长了大约15%，并且曲线下面积（AUC）增加了大约50%，受试者之间的变异度较高。在年龄超过75岁的患者中，平均最大血浆浓度增加了30%，对于一些患者，这可能代表药物过量。
    在这些数据基础上，PhVWP的结论为：未证实对于年龄超过75岁的患者减低整体剂量的建议是合理的；尤其认为，美国的曲马多处方信息中建议将每日最大剂量降至300毫克的做法是没有科学依据的。
    PhVWP认为，当前在欧洲经过授权的含曲马多药品的最初产品特征总结（SmPC）中都已通过如下建议：“必要时，可根据患者的需要，延长用药间隔”，以提示75岁以上患者中清除半衰期可能延长的问题。根据目前可获取的数据，尚无法针对用药间隔延长提出更精确的建议。
    总体上，PhVWP认为降低每日最大剂量或指定特定的用药间隔可能导致一些75岁以上患者的用药剂量不足。
    2.对于肝脏或肾脏功能受损患者的剂量调整问题，临床试验和PSUR的描述中，均未见对肝脏或肾脏功能受损患者存在特殊风险。在肾功能受损患者中，平均最大血浆浓度增加了大约20%，AUC增幅较大，且终末半衰期延长。但受试者间的变异度较高，且未发现肾脏受损程度与AUC或终末半衰期之间存在任何关系。
    PhVWP的结论为：在肾脏或肝脏受损患者中，未能证实降低总体剂量，降低每日最大剂量或延长用药间隔的做法是合理的。特别是对肾小球滤过率（GFR）低于30毫升/分钟以及患有肝硬化或严重肝功能不全的患者给予特殊建议似乎是没有科学依据的。根据目前可获取的数据，尚无法针对用药间隔延长提出更精确的建议。
    总体上，PhVWP认为降低每日最大剂量或指定特定的用药间隔可能导致一些肾脏或肝脏受损患者的用药剂量不足。
    用药建议
    PhVWP指出，当前的SmPC已包含介绍性说明，在SmPC的4.2章节中提到，“应根据疼痛程度和个体患者的敏感性调整剂量”；并且在关于成人和12岁以上青少年的声明中进一步指出，“一般应选择最低的有效镇痛剂量”。PhVWP的结论为，在介绍性说明语句之后应纳入后一项建议。
    关于药物剂型对一般人群和肾脏或肝脏受损患者用药的影响问题，现有的含有曲马多的药品包括速释或缓释剂型，因为上述关于用药的结论都是一般性的，因此适用于这两种剂型。
    在使用缓释剂型的情况下，延长用药间隔可能意味着曲马多每日仅使用一次，而非两次。对于肾脏或肝脏受损的患者，PhVWP指出，在当前缓释剂型的SmPC中已包含如下声明：“对于严重肾脏和/或肝脏功能不全的病例，不建议使用曲马多缓释片剂。”
    关于抽搐风险问题，除当前的SmPC中描述的抽搐风险增高人群外，PhVWP确定，同时使用某些药物的患者因药物相互作用而致抽搐风险增高。一些活性药物成分在SmPC的4.5章节中并未明确指出，但这些药物成分与2份以上导致自发不良反应病例报告中发生抽搐的药物相互作用相关，他们包括安非他酮、米氮平、四氢大麻酚和文拉法辛。
    PhVWP的结论是，在SmPC的4.5章节中应增加安非他酮、米氮平和四氢大麻酚和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物（SNRI），SNRI类药物中包括文法拉辛和度洛西汀，有报告称这些药物可与曲马多发生相互作用并导致抽搐。目前，未发现更多的需要纳入SmPC4.5章节的药物种类或单一药物成分。但PhVWP的结论认为，对于所有涉及惊厥的病例，应进行持续的密切监测；在监测中如果发现有必要，应在SmPC中增加更多的药物种类或药物成分。 
    

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