抗HIV药物一直都是药企布局的“冷门”。但新冠肺炎疫情以来，抗HIV药物获得了前所未有的关注，抗HIV药物陆续进入本土药企决策者的视野。

抗HIV药物发展

　　根据世卫组织数据，全球艾滋病死亡率已经相比2004年（最高峰）下降了56%，相比2010年下降了33%，这一方面得益于各国强有力的防控措施，另一方面得益于抗HIV药物的迅速发展。美国是最早从事抗HIV药物研究的国家，最早活跃于HIV治疗的制药企业是默沙东、百时美施贵宝（BMS）和葛兰素史克（GSK），其中GSK因必成公司的齐多夫定而抢到先机。其实齐多夫定早在上世纪60年代初期就已经被合成出来，但最初的定位是抗肿瘤药物。1983年，研究人员发现其具有抗HIV病毒活性，1987年，齐多夫定被FDA加速批准上市，成为历史上首个艾滋病治疗药物。就在同一时期，为了促进抗HIV药物的研发，默沙东在瓦格利斯的主导下，向竞争对手公开了在抗HIV研究方面的成果，而BMS则通过授权从NIH获得了地丹诺辛的开发权。

　　早期的艾滋病治疗药物，主要是第一代核苷类逆转录酶抑制剂，疗效一般，不良反应较大，虽然可以延长患者的生存期，但艾滋病依然被视为超级癌症。上世纪90年代中后期，FDA批准的艾滋病治疗药物开始迅速增加，而且还出现了新机制的艾滋病治疗药物，如蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂。在这样的大背景下，华裔科学家何大一提出了鸡尾酒疗法——一个蛋白酶抑制剂联合两个核苷类逆转录酶抑制剂的三药联合疗法，以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。

FDA批准的抗HIV新分子实体

　　基于何大一的鸡尾酒理论，GSK在可及药物的情况下，于1997年推出了第一个组合疗法Combivir（拉米夫定+齐多夫定），临床试验数据显示，Combivir与其他抗病毒药物联用，疾病进展和死亡率相比当时主流疗法下降了一半（9.6% vs 19.6%）。自Combivir推出以后，组合疗法开始成为艾滋病治疗的主流，艾滋病治疗药物的临床试验终点指标也由总生存期渐渐地变成了病毒载量低于400拷贝/ml（视为病毒被抑制）的患者比例，而如今已经提高到50拷贝/ml（低于检测限）。2000年，GSK推出了第一个三复方疗法Trizivir（拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦），艾伯维推出了第一个含蛋白酶抑制剂的组合疗法Kaletra（利托那韦+洛匹那韦），人类对艾滋病的控制开始有了质的提升。

　　多年的用药实践证明，一些不包括蛋白酶抑制剂的组合，如含一个非核苷类逆转录的抑制剂联合两个核苷类逆转录酶抑制剂或三个逆转录酶抑制剂的联合用药也可以达到相同或相似的效果。吉里德在2006年推出Atripla，该方案由核苷类逆转录酶抑制剂替诺福韦、非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦和HIV逆转录酶抑制剂恩曲他滨组成，该治疗方案的优势是病毒抑制率较高、不良反应较小，而且是首个每日一片的组合方案，便捷性非常好。自Atripla之后，便捷性是除疗效、不良反应之外，HIV鸡尾酒疗法方案设计的第三大考量。2012年，吉里德首次在鸡尾酒疗法组合方案中加入了整合酶抑制剂艾维雷韦（Stribild），在整合酶抑制剂的助力下，治疗方案对HIV的控制力进一步加强，耐药性大幅下降。

FDA批准的鸡尾酒疗法

　　在众多鸡尾酒方案的控制下，艾滋病已经不再是当年的超级癌症，而成为一种受控制的慢性病，即便是鲜有的高度耐药患者，FDA最新批准的Ibalizumab也有潜力将大部分患者体内的耐药病毒再次压制。根据美国NIH数据，在过去十五年间，美国的艾滋病患者死亡率已经下降55%，而WHO也公布了类似的数字——2005~2016年间，全球艾滋病致死病例从190万下降到100万。

美国NIH指南推荐疗法

艾滋病治疗市场

　　GSK是首个推出HIV治疗药物的公司，也是首个推出HIV组合疗法的公司，手握8个新分子实体，是早期HIV治疗市场的奠基者和统治者。BMS和默沙东也是美国最早开发艾滋病治疗药物的制药公司，但只有BMS成为第一个瓜分抗HIV药物市场的企业。然而BMS并没有在该市场掀起大风大浪，2015年，BMS将抗HIV产品管线以14亿美元的价格卖给了GSK，宣告退出了市场角逐。在BMS之后，默沙东、罗氏、勃林格殷格翰和艾伯维等企业也有产品相继获批，除了艾伯维和默沙东之外，其他企业也没有掀起什么波澜。

　　吉里德是后起之秀，吉里德的HIV治疗市场之行始于2001年（替诺福韦获批），然后收购Triangle制药获得恩曲他滨（2003年获批），2004年以替诺福韦和恩曲他滨为基础，推出其首个半方案鸡尾酒疗法药物Truvada，开始有能力与GSK面对面竞争。由于Truvada需要与依非韦伦联合用药，该公司于是通过授权，获得了依非韦伦的部分商业化权利，2006推出首个每日一片的全方案鸡尾酒疗法药物Atripla，因为Truvada+依非韦伦的临床数据已经非常充分，所以Atripla引用前者的临床数据就直接上市了。

　　Atripla低成本上市却带来了市场的轰动，短短三年时间就把GSK打得节节败退，从此，吉里德渐渐成为美国HIV治疗市场的引领者，而老巨头GSK则走入低谷，市场份额最低时只有12.6%。2006年之后，整合酶抑制剂开始渐渐进入人们的视野，吉里德从日本烟草（Japan Tobacco）得到了艾维雷韦的开发权，而GSK则是从盐野义获得了多替拉韦的开发权。虽然在这个领域，默沙东占得了先机，但拉替拉韦（Isentress）剂量太大、半衰期较短，并不适于开发每日一次的全方案鸡尾酒疗法药物，而且默沙东产品线里也没有强有力的核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂与之形成最佳搭配，这为艾维雷韦和多替拉韦留下了“出人头地”的机会。虽然艾维雷韦并非真正意义上的每日一次，但吉里德通过加入肝药酶抑制剂考比司他，将半衰期不足的弱点解决，以艾维雷韦和考比司他为基础，吉里德又推出了Stribild和Genvoya，领先优势进一步扩大。除此之外，吉里德还通过利匹韦林的商业授权，开发了Complera和Odefsey两大鸡尾酒疗法药物，逐渐“称霸”艾滋病治疗市场。

四个已上市的整合酶抑制剂对比

　　虽然从2004到2013的十年间，GSK表面上保持沉默，但通过ViiV，从盐野义公司获得了多替拉韦的商业化权益，多替拉韦是整合酶抑制剂的best-in-class，基于多替拉韦，GSK推出了Triumeq，该产品上市后迅速发展成为重磅炸弹，为吉里德制造了巨大的压力。在Triumeq之后，GSK通过临床试验证实，含多替拉韦的鸡尾酒疗法可以进一步简化，于是又推出了不含阿巴卡韦的配方Dovato，市场份额在2018年回升到24.1%。作为回应，吉里德将替诺福韦酯改良为丙酚替诺福韦（疗效提高的同时剂量降低，不良反应大幅下降），推出了第二代整合酶抑制剂Bictegravir，相比吉里德前几代鸡尾酒，药片体积有大幅缩小。在吉里德推出新一代整合酶抑制剂的同时，GSK与盐野义联合开发了Cabotegravir，并将其开发成了长效注射剂Cabenuva，虽然该产品被人们寄予厚望，但惨遭FDA拒绝。由于吉里德和强生的激烈竞争，GSK在2019年的市场份额相比2018年又出现了下降，为22.9%。

　　除了吉里德和GSK，参与HIV市场争夺的企业还有默沙东、强生、艾伯维和BMS，其它公司已经完全边缘化。2015年，GSK宣布收购BMS的艾滋病治疗管线，剩下的公司中只有默沙东和强生在过去的5年间推出过鸡尾酒疗法。尽管默沙东有自己的整合酶抑制剂，但并不适于开发每日一次的鸡尾酒疗法药物，而且2018年获批Delstrigo疗效仅非劣于吉里德在2006年推出的Atripla，因此默沙东的市场占有率难以扩大。而强生虽然市场份额增长较快，在2019年已经拿下10.8%的市场份额，但其鸡尾酒是基于吉里德恩曲他滨和丙酚替诺福韦授权的基础上发展起来的，主动权还是掌握在吉里德的手里。

　　在过去的三十年里，HIV治疗市场从1990年的3亿美元增长到2019年的328亿美元（IQVIA），其中品牌药市场从1990年的3亿美元增长到275亿美元。但是，近年来，全球艾滋病治疗市场增速已经出现了明显的下滑，IQVIA数据显示，2019年仅同比增长3.80%。相比IQVIA数据，各大制药公司报告的年报数据更是不如人意，2017年以来，全球抗HIV品牌药市场几乎已经停止增长，2019年市场增长率不足1%。减速的原因主要是替诺福韦、阿巴卡韦等多个重量级抗HIV药物专利到期，陆续有仿制药上市，有的仿制药公司甚至利用这些分子根据治疗方案自主开发鸡尾酒疗法药物上市，品牌药市场迅速受到挤压。

　　在2010年之后，上世纪90年代上市的新分子实体专利陆续到期，于是仿制药开始斩头露角，除了传统的仿制，仿制药巨头们还利用专利到期的分子根据治疗方案自主开发固定剂量组合物。截至2019年底，FDA批准的这种固定剂量组合物已经超过10种，IQVIA数据显示，仿制药企业的市场份额也达到了5.5%，总销售额达18亿美元，其中Mylan达到了3.1亿美元，而Teva达到了1.3亿美元，Mylan的市场份额甚至超过了传统巨头BMS和艾伯维。

美国仿制药企业开发的固定剂量组合物

我国艾滋病治疗市场的机遇

　　IQVIA数据显示，中国抗HIV药物市场规模为16.23元亿人民币，但这个数据似乎不能代表中国的抗HIV药物市场，因为替诺福韦酯销售额占到14.47亿元，而众所周知，单方替诺福韦酯在中国主要用于乙肝治疗而不是艾滋病。一方面，在艾滋病治疗方案中很少单方使用替诺福韦酯，另一方面，该产品是政府采购的药物，一般情况下无需医院招标采购，因此保守估计，数据库中80%的替诺福韦酯的销量都是用于乙肝。

　　尽管数据库数据反映的中国艾滋病治疗市场只有约5亿元，但并不代表我国没有治疗市场。根据《艾滋病防治条例》，县级以上人民政府应当向农村艾滋病病人和城镇经济困难的艾滋病病人免费提供抗艾滋病病毒药品。根据《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》第四版，国家免费提供的药物包括齐多夫定、拉米夫定、替诺福韦、阿巴卡韦、依非韦伦、奈韦拉平、洛匹那韦/利托那韦、齐多夫定/拉米夫定。通过这些药物，医生可以调配出多种鸡尾酒治疗方案，这些方案虽然不及美国最新的固定剂量的鸡尾酒疗法，但保障了大部分人的用药问题。刘世亮等人的文章《近年国家艾滋病免费抗病毒治疗药品经费投入及采购问题与建议》显示，中央财政用于艾滋病防治的经费逐年增加，从20世纪90年代中期的1500万元增加到目前的8亿元左右，而中国疾病预防控制中心最新的数据显示，2018年我国政府采购的艾滋病治疗药物总价值就达14.93亿元。

　　综合上述，我国目前的抗HIV药物市场规模较小，约20亿元人民币，即便加上各地挂网采购，总市场规模也很难超过25亿元人民币。尽管如此，我国的艾滋病治疗市场的前景是非常光明的。第一，我国医疗消费正在升级，随着经济水平不断提高，国家在艾滋病防治方面的投入日趋增加，用药保障水平也日趋完善；第二，体内病毒被成功压制的患者，有望恢复一定的劳动力，这使得他们拥有一定的消费能力，使用上非保障性药物，以提高治疗质量；第三，审评审批制度改革以来，审评效率大幅提高，Biktarvy、Descovy、Genvoya、Prezcobix、Triumeq、Stribild、Complera等艾滋病鸡尾酒疗法药物以最快速度进入中国，用药可及性大幅提高，为那些具有提高治疗需求的患者提供了可能；第四，医保制度逐渐完善，恩夫韦肽、恩曲他滨、恩曲他滨/替诺福韦、沙奎那韦、利匹韦林、丙酚替诺福韦、艾考恩丙替（Genvoya）等抗HIV药物被纳入了2019版医保目录，患者治疗负担大幅降低；第五，患者在使用了疗效好、不良反应低的新型鸡尾酒疗法之后，生存质量将有望大幅改善，劳动力进一步释放，进而进入良性循环；第六，2018年新艾滋病诊疗指南发布，提出了艾滋病全程管理，把艾滋病视为一种慢性病对待……这种种迹象表明，我国抗HIV药物市场蕴含着巨大的发展契机。

布局艾滋病治疗药物市场面临的挑战

　　虽然我国抗HIV药物市场存在巨大的发展机遇，但对于仿制药企业而言，依然面临着巨大的挑战。第一，鸡尾酒疗法是艾滋病治疗的主要趋势，单纯地仿制新分子实体难以成为治疗方案的主流，而鸡尾酒疗法有联合用药专利保护，知识产权保护周期远远大于普通药物；第二，艾滋病治疗药物市场竞争十分激烈，产品日新月异，专利到期的鸡尾酒疗法已经跟不上时代发展和治疗趋势变化；第三，品牌药通过医保谈判大幅降价，仿制药治疗成本优势有限；第四，艾滋病用药需求有限，集采降价之后可能无利可图；第五，保障性艾滋病治疗药物是政府采购；第六，当下布局仿制药可能为时已晚……

　　面对这种形势，最有效的措施就是仿创结合，基于常用的临床方案，自主开发固定剂量的组合物。笔者发现，因受专利和市场竞争行为的限制，制药巨头的鸡尾酒疗法并不一定是最佳的搭配。举个例子，达芦那韦+利托那韦可能是比洛匹那韦+利托那韦更好的搭配，但利托那韦和达芦那韦来自两个市场竞争厂家，最终导致这种治疗方案无法问世（仅举例而已，并非真实如此）。但在达芦那韦和利托那韦的专利到期之后，开发这种最佳“搭配”就成为了可能。而自行开发固定剂量组合物，也成为了美国仿制药企布局艾滋病治疗市场的主要方式。

　　因为很多治疗方案在临床上是常用的，在Pre-Ind时，可以向审评机构申请临床试验减免，FDA批准的代表产品有Mylan的Cimduo、Symflo和Symfi，Celltrion公司的Temixys等。除此以外，通过改变化合物盐型、优化组合方案比例的方式，也可以绕开原研用药专利保护，代表产品有Hitero公司的拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平片等等。

　　对于中国企业而言，最大的优势在于拥有原料，中国是全球第一大原料药出口国，而艾滋病药物合成难度较大，需求小，价格高，比较容易控制，可以通过控制原料药来抵御其他仿制药的竞争，因此对于中国仿制药企业而言，艾滋病治疗药物出海可能是一种理想的选择。国内方面，虽然当前的艾滋病治疗药物市场规模较小，但机遇很多。在美国，艾滋病治疗成本约为2万~4万美金/年，即便日后中国的治疗成本只有美国的5%，中国潜在的艾滋病市场规模也将达100亿元人民币以上。

　　在过去的几年里，已经有大量的艾滋病治疗药物专利到期，在未来的几年里，部分鸡尾酒产品专利也将到期，这为仿制药创造了巨大的机遇。与此同时，随着经济的高速发展，国家已经越来越关注民生，加之世卫组织的推动，政策非常利好，人们对艾滋病治疗药物的关注度也得到空前提高，在未来的5~10年里，我国艾滋病治疗市场可能会高速增长。然而，有机遇也有挑战，单纯地布局仿制为时已晚，本土企业布局艾滋病治疗药物市场应抓住原料药优势，中美同时布局，也要仿创结合，积极主动地开发新型固定剂量组合物。

中国艾滋病治疗药物的申报情况

(责任编辑：李硕)