乳腺癌是全球女性高发的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织国际癌症研究中心（IARC）统计：2008年全球女性乳腺癌新发病例达138万，占当年全部女性恶性肿瘤新发病例的22.9%。全球每年约45.8万人死于乳腺癌。据统计，我国每年约有16.9万女性确诊乳腺癌，每年有4.5万女性死于乳腺癌，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤死亡原因之一。

　　本文介绍一下针对ER阳性乳腺癌，最受关注的CDK4/6抑制剂。

靶向CDK的理论基础

　　正常细胞的增殖过程受到一系列细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的严密调控。例如：CDK4/6通过催化导致Rb蛋白磷酸化，使Rb蛋白结合的转录因子E2F解离，从而启动下游分子的转录。CDK4/6是细胞周期从G1期进入S期的关键调控因子。

　　细胞周期的调控紊乱是肿瘤细胞的一大特征。细胞周期蛋白在癌细胞中经常过度活跃，导致不受控制的增殖。目前已经在绝大多数肿瘤中发现细胞周期调控相关基因突变。因此，通过抑制细胞周期蛋白的功能，可以有针对性地抑制肿瘤细胞的生长，而对正常细胞影响较小。

全球CDK4/6抑制剂现状

　　目前，全球已有三款CDK4/6抑制剂获批上市，它们的市场表现十分强劲。根据相关企业财报，2019年三款已获批上市的CDK4/6抑制剂销售总额超过了60亿美元。在中国，目前仅有1款CDK4/6抑制剂获批上市，但有十余款CDK4/6抑制剂已迈入临床阶段，其中有些已到晚期开发阶段。

　　1、辉瑞Ibrance（palbociclib）

　　Ibrance于2015年获批，是全球第一个获批上市的CDK4/6选择性抑制剂。Ibrance在美国的适应证为，联合来曲唑治疗雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）的绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗方案治疗转移性乳腺癌。

　　2、诺华Kisqali（ribociclib）

　　2017年3月，美国FDA批准诺华公司研发的药物Kisqali（ribociclib）上市，用于乳腺癌治疗。该药物可与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌治疗方案，用于绝经后雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者。

　　3、礼来Verzenio（abemaciclib）

　　2017年9月，礼来乳腺癌药物Verzenio（abemaciclib）获得美国FDA批准上市，用于荷尔蒙受体阳性，HER2阴性的晚期或复发乳腺癌治疗。Verzenio既可单独使用治疗化疗/荷尔蒙疗法后转移的患者，也可与fulvestrant联用治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成人患者。Verzenio是FDA批准的第三款CDK4/6抑制剂，也是唯一一款获批作为单独疗法使用的CDK4/6抑制剂。

中国市场多款CDK 4/6抑制剂处于临床阶段

　　中国市场部分CDK 4/6抑制剂研发状态（不含仿制药）

（图片来自医药观澜）

2020年中国有望迎来第二款CDK 4/6抑制剂获批

　　礼来abemaciclib片的上市申请已于2019年11月获得CDE受理，并在同年12月被纳入优先审评，目前正在审评审批中，有望今年获批。此外，诺华的LEE011（ribociclib）在中国也已进入3期临床。

　　恶性肿瘤是人类持续努力攻克的难题之一，期望未来随着技术的不断突破，研究人员可以在CDK 4/6抑制剂领域取得更多成果，造福更多患者。（凯莱英）

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