抗癌新药的持续研发和上市，让越来越多的癌症患者获益。2021年乳腺癌新药开发也取得重要进展。

HER2+乳腺癌ADC逐渐打入早期治疗

　　大约15%~20%的乳腺癌为HER2阳性，当前HER2+乳腺癌治疗药物市场还是由罗氏主导。罗氏HER2+单抗药物的成功开发起始于对赫赛汀的研发，后续还有Perjeta和Kadcyla来巩固其HER2+乳腺癌药物市场地位，它们将晚期乳腺癌一二线治疗、新辅助和辅助治疗都纳入适应症。公开信息显示，2021年前三季度这3个药物的总收入约占罗氏总收入的一半。特别是Kadcyla，成为第一个被批准用于乳腺癌辅助治疗的ADC药物（抗体偶联药物），但是目前这项突破性成果已受到来自阿斯利康的挑战。

　　第一三共株式会社和阿斯利康联合开发的HER2+ADC药物Enhertu，2021年前三季度在日本以外的全球市场销售额为2.93亿美元。该药物在乳腺癌领域获批的适应症为HER2+晚期乳腺癌三线或以上治疗，是基于Destiny-Breast01研究结果而获得美国食品药品管理局（FDA）的加速批准。2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO会议）上公布的Destiny-Breast03研究结果，让Enhertu成为HER2+乳腺癌治疗领域备受瞩目的焦点。该研究将Enhertu与Kadcyla在HER2+二线治疗人群中进行了头对头比较。2021年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS2021会议）上，第一三共株式会社和阿斯利康联合公布Destiny-Breast03研究的亚组分析结果，与总体人群结果一致。

　　此外，在SABCS2021会议上，第一三共株式会社和阿斯利康还公布了Enhertu名为DAISY的Ⅱ期生物标志物研究结果，该研究纳入了3组晚期乳腺癌患者，即HER2高表达、低表达和无表达患者。结果显示，Enhertu对于HER2低表达和无表达人群都有效果，客观缓解率（ORR）与化疗类似。

　　Enhertu的Destiny-Breast系列临床试验还在向更前线的治疗方案探索。目前，其他在研的采用新型载荷Her2ADC药物也会采取类似从末线治疗到前线治疗的研究策略。据悉，目前Byondis公司的TrastuzumabDuocarmazine在开展末线研究；荣昌生物的DisitamabVedotin在开展用于有肝转移HER2+乳腺癌治疗的研究。

　　尽管PD-（L）1抑制剂对于HER2+乳腺癌治疗并未显示效果，但目前有不少PD-（L）1抑制剂尝试与HER2+靶向药物联用。例如，罗氏正在开展TrastuzumabEmtansine与Atezolizumab或安慰剂联用，用于HER2+且PD-L1阳性的晚期乳腺癌患者；康宁杰瑞在SABCS2021会议上公布了KN026（抗HER2双特异性抗体）联合KN046（PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）治疗转移性HER2+乳腺癌患者的初步结果，入组36例受试者中多数已经接受三线以上HER2靶向治疗，尽管目前数据有限，但也为末线患者无化疗方案提供了选择。

口服SERD的开发热点

　　目前雌激素受体降解剂（SERD）的开发热点聚焦在下一代口服SERD抑制剂。氟维司群是唯一被批准用于治疗乳腺癌的SERD药物，可作为雌激素受体（ER）下调剂。随着专利过期，阿斯利康也在为这个昔日的重磅药物寻找“继承者”。Camizestrant是一个口服选择性ER降解剂（ngSERD），但无论是其SERENA-2用于二线治疗，还是SERENA-4目标一线治疗人群的临床试验，都还未产生初步结果。

　　口服SERD抑制剂中，最先公布Ⅲ期临床试验结果的可能是Radius公司的Elacestrant。在该药物名为EMERALD的Ⅲ期临床试验中，要求受试者必须使用过CDK4/6抑制剂，这也是这个试验与其他ER降解剂二线治疗试验设计的最大区别，其主要终点包括全人群的无进展生存时间（PFS）和ESR1突变人群的PFS。ESR1在原发性乳腺癌中突变率很低，但在接受过内分泌治疗进展后患者中比例有所增加。SABCS2021会议上公布的EMERALD试验结果显示，Elacestrant在所有人群均相对氟维司群PFS有提高。

　　日前，赛诺菲公布了Amcenestrant联合靶向抗癌药CDK4/6抑制剂Ibrance（Palbociclib）用于HR+/HER2-绝经后女性乳腺癌患者的研究结果，该结果是赛诺菲重组肿瘤业务以来取得的重要成果。

　　除此之外，辉瑞与Arvinas达成合作，获得ArvinasPROTAC蛋白降解剂ARV-471的全球权益，并在SABCS2021报告了ARV-471初步疗效结果。

CDK4/6抑制剂前线探索的忧与喜

　　CDK4/6抑制剂开发也在向前线治疗领域挺进。目前上市的三大CDK4/6抑制剂中，辉瑞以CDK4/6抑制剂Ibrance的上市成为HR+/HER2-领域的领导者，2020年该药为辉瑞公司贡献了50亿美元的收入。辉瑞一直希望Ibrance能被批准用于前线乳腺癌治疗，但该药连续两个早期人群试验都宣告失败。

　　而礼来的CDK4/6抑制剂Abemaciclib于2021年10月获美国FDA批准用于辅助治疗HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、复发风险高且Ki-67评分至少为20%的乳腺癌患者。尽管Ki-67分数在高复发风险患者中已经显示了无侵袭性疾病生存期（iDFS）优势，但在Ki-67≥20%患者中该药疗效更为显著，所以适应症中加上了这一人群限制。这是美国FDA批准的首个用于乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂。但对于细胞增殖标志物Ki-67分数的要求，可能会限制该药一部分市场机会。

　　诺华的Ribociclib也在冲击辅助治疗市场，其正在进行的NATALEE试验将于2022年底发布研究结果，与之前的MonarchE研究不太一样的是，NATALEE纳入的是中危和高危患者人群，其试验成功与否可能会与最终纳入不同风险程度患者的比例有关。

(责任编辑：李硕)