FDA安全与创新法案加速批准的法规，FD&C法案506（c）部分提供了FDA授予加速批准：

　　“……用于严重或危及生命的疾病或病症的产品，……该产品对替代终点有预测临床效益的效果，可早于不可逆转的死亡率或发病率测量临床终点，这很有可能预测不可逆转的死亡率或发病率或其他临床效益，考虑到严重程度、稀有性或流行条件以及缺少有效的替代疗法。”

　　授予药品的加速批准，上市后的确证试验要求验证和介绍对不可逆转的死亡率、发病率或其他临床效益的预期效果。

　　本文介绍了加速批准的资格标准、相关术语和条件。FDA安全与创新法案规定，促进加速批准的广泛使用，加快治疗患者的严重病症。FDA认为新规定为有疗效法的加速审批提供了灵活性（参照下文“（一）加速批准的资格标准，2.有效疗法的优势”部分）。同样提供了有关临床终点使用的说明（这里指中间的临床终点），作为加速批准的基础（参照下文“（二）加速批准终点，2.中间临床终点”部分）。此外，新规定明确表示，FDA有权使用生物标志物或其他科学方法或工具，结合其他数据，考虑药物或其他证据的开发，确定一个终点是否能合理地预测临床效益（参照下文“（三）加速批准证据的标准”）。FDA应当考虑，“……严重程度、稀有性或流行条件……”考虑是否授予加速批准，FDA安全与创新法案强化了监管机构的长期承诺有关证据的灵活性，要求在有限的选择下支持批准治疗严重或危及生命疾病的产品。

　　加速批准通道主要用于病程较长的疾病，要求在很长一段时间内测量药物的临床效益。例如，加速批准已被广泛用于药物的批准，以治疗各种癌症和艾滋病，可以迅速评估用于肿瘤生长或病毒载量的效果，但是表明对生存或发病率的效果，以及表明大型试验典型病程的持续时间时通常需要很长时间。当预期的临床效益仅可由非常大的研究来证明时，加速批准在紧急疾病环境下也有潜在帮助，因为需要进行评估以证明临床效益的临床事件往往很少发生。例如，加速批准可以用于紧急条件下，替代终点的影响在少数患者身上显示出来，但是更多研究需要显示临床成果的影响，如存活。

　　FDA鼓励申请人在开发早期与当局交流，关于药物加速批准的潜在资格，建议替代终点或中间临床终点、临床试验设计以及计划和指导确证试验。申请人寻求加速批准也需要药物开发其他方面的迅速开展。

　　（一）加速批准的资格标准

　　授予产品加速批准时，FDA确定支持批准的终点的效果——替代终点或中间临床终点，很有可能预测临床效益。这种方法的理论风险是患者将处于药物的影响下，可能最终不能提供真实的临床效益。此外，与获批的传统典型药物相比，临床试验范围更少，更小或时间更短，这意味着关于罕见或延迟的不良反应的信息较少。临床效益的不确定性是否被验证，以及未发现风险的可能性是药物加速批准的首要原因，这些药物旨在治疗严重疾病，并且可能提供有效疗法的有意义的优势。

　　1.严重病症

　　参照《他山之石 | FDA药品和生物制品的加速审批程序》。

　　2.有效疗法的优势

　　加速批准规定，药物的加速批准只能提供超过现有疗法的有意义的治疗。FDA安全与创新法案901部分要求FDA“……考虑……可用性或缺少替代疗法。”

　　修订后的506（c）部分说明了当局在管理加速批准程序中的灵活性。例如，与有效疗法相比的替代疗法功效，有不同的作用机制，在疾病环境下增加临床价值，大量患者对新疗法有不同的反应。《他山之石 | FDA药品和生物制品的加速审批程序》“未满足医疗需求”部分讨论未满足的医疗需求，在提供的例子的情况下，一种药物可以提供有效疗法的有意义的优势，包括有时候也许不能证明直接的功效或安全性优势。《他山之石 | FDA药品和生物制品的加速审批程序》“有效治疗”部分介绍了组成有效疗法的部分，确定一种药物是否提供了有意义的优势。

　　3.证明终点能合理地预测临床效益的影响

　　下文“（二）加速批准终点”部分讨论了这些终点。确定一个终点是否能合理地预测临床效益的基础，在下文“（三）加速批准证据的标准”部分讨论。

　　（二）加速批准终点

　　终点的两种类型可以作为加速批准的基础：①替代终点可以合理地预测临床效益；②临床终点可以早于不可逆转的死亡率或发病率测量，可以合理地预测不可逆转的死亡率、发病率或其他临床效益的效果（也可参照下文“（四）加速批准的条件，2.确证实验”部分）。基于本指南的目的，这些类型的终点分别指替代终点和中间临床终点。

　　临床终点是直接测量药物疗效的一个特征或变量——对患者的感受（如症状缓解）、作用（提高流动性）或幸存的影响。

　　临床效益是一个积极的治疗效果，对特定的疾病有临床意义。临床效益必须权衡治疗的风险，以确定对患者是否有全面的效益（即一个积极的效益风险简介）。

　　1.替代终点

　　基于加速批准的目的，替代终点是一个标志物，如实验室测量、X射线影像、体征或其他测量，可以用来预测临床效益，但它本身不适用于临床效益测量。根据证据支持标志物能力的强度来预测临床效益，标志物可以作为替代终点预测临床效益（经验证的替代终点可以用于传统批准），替代终点很有可能合理地预测药物的临床效益（也因此可以用于加速批准的依据），标志物的证据不足以支持替代终点（因此不能用于支持传统的上市申请的或加速批准）。

　　FDA使用替代终点支持加速批准，其中包括以下方面。

　　●血浆中艾滋病毒载量的长期抑制显示，减少艾滋病的发病率和死亡率作为传统批准的依据。病毒载量的短期抑制在过去作为替代，支持加速批准，因为它很有可能合理地预测死亡率或发病率的影响。在一些情况下，显示病毒载量短期抑制的数据可以支持完全批准。

　　●血液细菌清除率通过实验室测量血液中的细菌，被视为可以合理地预测临床感染程度。

　　●6个月随访治疗的结果很有可能合理地预测肺结核的感染程度。

　　●减少患者体内的铁储备，地中海贫血造成的铁过量很可能合理地预测体内铁过量造成的输血相关的不良反应。

　　●某些类型的癌症中，肿瘤缩小的影像学证据（反应率）很有可能合理地预测整体存活率的改进。

　　2.中间临床终点

　　基于加速批准的目的，中间临床终点是治疗效果的一种测量，可以在药物对不可逆转的死亡率或发病率产生影响之前被测量，并且被认为很有可能合理地预测药物对不可逆转的死亡率、发病率或其他临床效益的效果。关键问题是传统批准是否将证明治疗效果作为批准依据。用于治疗严重疾病的产品的批准，是基于临床终点而不是通常在传统批准过程采用的不可逆转的死亡率或发病率。依据这些临床终点的批准将被视为快速批准通道，为了证实所预测的临床效益，必须确定不可逆转的死亡率、发病率或其他临床效益。尽管FDA依据中间临床终点加速批准的经验有限，FDA认为中间临床终点通常用于支持以下情况的加速批准。

　　●研究表明慢性疾病环境下的相对短期临床效益，评估临床效益的可靠性对于传统批准至关重要，但是短期效益很有可能合理地预测长期效益。

　　●临床终点表明临床效益很有可能合理地预测疾病环境下不可逆转的死亡率或发病率，有必要确认不可逆转的死亡率或发病率的影响（例如，有效疗法已经确立了不可逆转的死亡率或发病率的影响）。FDA使用中间临床终点支持加速批准，其中包括以下方面。

　　●基于约13个月复发率的研究，多发性硬化症疗法被批准，但是作用的持久性尚未确定。根据加速批准，要求申请人继续现有的试验，在销售后2年确认观察效果的持久性。

　　●依据延迟分娩的证据批准治疗早产的疗法。根据加速批准，要求申请人指导上市后的研究，以证明改善长期产后效果。

　　FDA将不会授予满足传统批准标准的产品以加速批准。申请人认为依据中间临床终点的加速批准的开发程序，应当与合适的审查部门在药物开发早期讨论他们的开发程序。

　　（三）加速批准证据的标准

　　被授予加速批准的药物必须满足安全性和有效性的法规标准，与传统批准的标准相同。对于有效性，其标准是基于充分和良好对照的临床调查的实质性证据。对于安全性，标准是有充分的信息去确定药物是否安全，根据标签上提出的条件、建议或意见来判断。根据加速批准，FDA可以依靠特殊的证据，比如药物对替代终点的影响，作为批准的基础。FDA仔细评估这些证据，以确保任何有关临床效益替代影响的关系，能够通过附加的批准后研究或试验解决。加速批准的申请应当包含有可能合理地预测药物临床效益的替代终点或中间临床终点的证据。

　　确定一个终点是否有可能合理地预测临床效益是判断的问题，取决于疾病、终点、预期效果之间关系的生物合理性，并且有经验证据来支持这种关系。经验证据包括“流行病学、病理生理学、治疗学、药理学或其他使用生物标志物开发的证据，比如其他科学方法或工具。”然而仅仅有药理活性的证据是不够的，应当提供临床数据以支持替代终点或中间临床终点效果与临床效果之间的关系是合理的。

　　在判断药物对给定终点的影响是否有可能合理地预测临床效益时，FDA会考虑所有相关证据，有需要的话可以咨询外部专家。本指南提供了一些重要因素的概述，识别和评估替代终点或中间临床终点的预期潜力。然而本指南不能处理支持这样一个结论的具体的临床证据，特定的替代终点或中间临床终点很有可能合理地预测临床效益或不可逆转的死亡率或发病率，因为这些证据是特定的病历，不可一概而论。

　　1.对病程的理解

　　替代终点经常被用于以下的测量，例如：

　　●疾病的潜在原因（例如，高尿酸和痛风，高血压和高血压性心脏病，低甲状腺素和甲状腺功能减退，氨水平高和高血氨症）；

　　●预测最终结果的影响（例如，肿瘤收缩可能推迟症状的发展，改善生存，利尿有望改善心力衰竭的症状，血清肌酐和肾小球滤过率（如果不是短暂或可逆的）的影响可以作为替代预测慢性肾脏疾病的影响和延缓晚期肾病的发生）；

　　●病理生理途径导致临床结果（例如，低水平的生物标志物增加了丢失的酶或凝血因子的替代品）。

　　在这些情况下，疾病的病理生理学的解释程度对于确定一个终点是否有可能合理地预测临床效益是一个重要的因素。如果疾病过程很复杂，有多种病理生理学或因果关系很难解释，这对于确定替代终点的影响可以代表有意义的影响也许很困难。比如，对于一些较易解释的酶的缺陷，取代缺失的酶可以预测临床效益。相比之下，其他酶缺陷可能涉及不能很好地解释病理生理学或因果关系，酶替代以血液水平来衡量，而不是组织的水平，否则不能合理地预测病程或治疗结果。

　　已经确立的一些影响，疾病相关的生物标志物也许有一点或没有能力预测临床效益，或者说它们预测临床效益的能力取决于疾病或干预。例如，患者发热引起的一种传染性疾病，服用非甾体类抗炎药后患者体温下降，不能预测药物对疾病的影响。然而，患者体温下降也许是抗生素对疾病的影响。类似地，在前列腺癌中，前列腺特异性抗原水平上升可能是肿瘤负荷的结果。因此，前列腺特异性抗原可能与前列腺癌的进展和死亡风险有关。然而，前列腺特异性抗原增加和疾病进程、发病率之间的关系不一致。因此，药物降低前列腺特异性抗原水平的能力不能用于预测药物的临床效益。

　　2.理解药效与病程之间的关系

　　众所周知，药物对替代终点的影响程度可以预测疾病的效果，因为其效果对因果关系或临床结果是至关重要的。有时候这种关系可以通过流行病学来评估，这是最有说服力的，通过了解药物对替代终点的影响也会影响临床结果。因此，各种药物引起血压降低一再表明，可以降低高血压人群中风和心血管疾病的发病率。类似地，杀死引起感染的细菌或病毒以治疗感染性疾病，肿瘤在一段时间内持续萎缩可以改善癌症患者的生存。这些替代终点的反应由此对病程有积极的影响。

　　考虑识别和评估替代终点的因素，包括以下几点。

　　●可靠的和一致的流行病学证据是否支持终点和预期临床效益的关系。

　　●如何准确地定义终点和临床结果直接的流行病学关系。例如，终点的异常程度对应于临床结果的好坏，如血压和低密度脂蛋白胆固醇（异常性与临床结果的相关性越强，影响终点的基础越强，越能够合理地定义对临床结果的影响）。

　　●替代终点的影响是否能预测其他药物的临床效益。如果药物是同种类型或药理性质密切相关的类型，这个因素通常更有说服力。尤其是罕见疾病，文献中的信息可能有限，缺少深入的流行病学或历史数据，很少或没有经验用其他药物来解释替代终点或中间临床终点。FDA可以咨询外部专家有关替代终点和中间临床终点的问题，对于特定疾病缺少历史数据。

　　（四）加速批准的条件

　　1.宣传材料

　　除非当局另有通知，申请人必须向当局提交预审期间所有宣传材料的副本，包括促销标签以及广告，在批准销售的120日内用于传播或出版。批准销售后120日，除非当局另有通知，申请者必须在标签初始传播或广告最初出版的计划时间之前至少30日，提交宣传材料。

　　2.确证试验

　　对于授予加速批准的药物，要求上市后进行确证试验并描述对于不可逆转的死亡率、发病率或其他临床效益的预期影响。这些试验必须严格评估完成。

　　FDA已经解释了严格评估完成的要求意味着上市后的试验旨在验证临床效益，必须尽可能地及时促进临床效益是否被验证。上市后试验的方案应尽可能早地开展，并且确定试验的期限；比如，应当规定登记和试验完成的时间。FDA和申请人之间应对确证试验的设计和指导达成一致。

　　如果一个产品在开发期间很明显是在替代终点或中间临床终点的基础上被加速批准，应在提交上市申请时进行确证试验。如果在上市申请提交前后还不清楚，替代终点或中间临床终点将成为加速批准的建议依据，在批准之前应当对这些试验的设计和指导达成一致。

　　一般情况下，确证试验会评估直接衡量临床效益的临床终点。例如，确证试验的人群通常与支持加速批准的研究中的疾病人群相同。然而在一些情况下，加速批准带来的药物商业可用性，可能使其难以招收相同疾病人群的患者。在这样的情况下，确证试验可以指导不同但相关的人群以验证预期的临床效益。这在肿瘤学领域是很常见的，晚期疾病的药物加速批准后，确证试验指导相同癌症的早期阶段。

　　也有例子表明，相同替代终点的额外评价（更长的持续时间）被用于支持相同人群的加速批准（而不是一个临床终点），可以作为临床效益的强有力证据。例如，治疗艾滋病时，相对较短时间（24周）的病毒载体的影响很有可能合理地预测支持加速批准的临床效益。较长的（1年）病毒载体抑制的影响对于终身治疗环境下持久的临床效益更有说服力。

　　用试验的后期效果以验证先前支持加速批准的相同试验的效果，相同的临床试验可以用于支持加速批准和验证、描述临床效益。在这样的情况下，方案和数据分析计划应当清楚地解释替代终点数据的分析，以支持加速批准，随机试验以获得临床终点的数据，作为验证临床效益的依据。当使用相同的试验支持加速批准和验证临床效益时，在某些情况下，验证临床效益的数据在加速批准时基本完成。

　　3.撤回加速批准

　　FDA可以撤回药物批准或加速批准下的指示，例如：

　　●要求试验验证产品的预期临床效益，而这种产品不能验证这样的效益；

　　●其他证据表明，使用条件下产品不能显示安全性或有效性；

　　●申请者不能指导药物进行调查批准后试验；

　　●申请者传播错误的或误导的相关产品宣传材料。

　　如果试验不能验证临床效益或没有表明充分的临床效益以调整药物相关（例如，显示一个非常小或效益持续时间短于预期观察到的替代终点的效果）的风险，药物的批准可以撤回。

　　如果FDA认为有理由撤回，当局可以要求申请者在§314.150（d）下撤回批准，或通知申请者，FDA建议撤销批准听证机会通知。听证机会通知通常规定了批准撤回的建议理由。收到听证机会通知后，申请人在15日内提交一份听证会的书面请求。如果申请人在15日内没有提交请求，就放弃了听证机会。申请人也可以要求当局撤回加速批准的申请。【摘编自《FDA药品与生物制品管理办法指南（一）》，中国医药科技出版社】

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(责任编辑：李硕)