近年来，真实世界研究（real-world study,RWS）成为医药界的关注点。早在1993年，曾有学者在上市后评价研究报告中指出，在真实世界条件下（real-world condition）评价药物的疗效和安全性。RWS的发展可以追溯到2009年以及此前的效果比较研究（comparison effectiveness research，CER）。2007年，国际药物经济学与结局研究学会（ISPOR）制订了真实世界数据（real-world data，RWD）支持保险覆盖和支付决策的框架文件，强调整合RWD和随机对照试验数据用于支持决策。2009年，美国国会通过《2009美国复苏与再投资法案》，其中关于CER的内容提出了以患者为中心结局研究的理念与方法，其目的在于减少医疗费用支出和进一步提高医疗质量，使CER与结局研究迅速成为医学界的热点领域。2016年，美国国会通过《21世纪治愈法案》，明确美国FDA可以在合适情况下使用真实世界数据作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发的审批证据。2019年5月，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑(征求意见稿)》；2020年1月，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》；2020年9月国家药监局药审中心发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》。

真实世界研究起源于药物上市后评价的实用性临床研究，开始时是指药物在实际临床实践中应用的进一步评价。此时，可能将药物应用于各类不同情况或状态的患者，包括上市前试验中无法纳入观察评价的患者如孕妇、儿童和高龄者，此时的临床研究不加过多的筛选条件限制，干预措施也如实际临床实践所用，旨在考察评价药物在实际临床实践应用条件下的有效性、安全性或（和）效率。RWS的研究、设计和实施从临床实际出发，以患者为中心。评价的结局也以患者关心的结局为主，并最终以改善患者的健康状况、疾病、功能为主要目标。RWS是在现实医疗环境、日常临床实践中进行的、以患者为中心进行结局评价的临床研究，其前提是该药物、疗法或医疗器械已经完成并证实了效力（efficacy）——即该药物、疗法或医疗器具有治疗效应的评价。

真实世界数据和真实世界证据

根据美国FDA的定义，真实世界数据（RWD）是指除了传统临床试验以外的数据，包括观察性研究、医保数据、患者报告甚至轶事报道。RWD需要经过严格的数据收集、系统的处理、正确合理的统计分析以及多维度的结果解读，才能产生真实世界证据（RWE），两者并非简单的等同。RWE为医疗、监管、保险等决策提供支持。

RWD来源包括临床试验、电子医疗记录（EMR）或电子健康（EHR）、健康档案、登记研究、医保理赔数据、卫生监管数据、可穿戴设备、移动设备等收集的数据。正是由于RWD可能来源于各种渠道，且通常由日常医疗活动、卫生保健活动产生，因此，RWD不是为特定研究目的设计的，其数据来源、数据结构、数据定义复杂多样，也存在数据缺失、可靠性不好、真实性不足等影响数据整合和研究结论的问题。

被误解的真实世界研究

近年来，真实世界研究在全球范围内受到越来越多的重视。然而不少人简单化理解和引用RWS的概念和方法，甚至对其产生了一些误解。

误解一：真实世界研究是观察性研究

许多人认为，真实世界研究只能是观察性研究。其实不然，从本质上来讲，研究问题决定研究设计，研究设计决定数据获取的方式和过程。因此，RWS可以理解为一种理念，甚至是一种研究模式。虽然RWS的数据来源于真实医疗、卫生保健条件下产生的数据，但这并不意味着真实世界证据就不采用干预性试验和随机化的试验设计，更不代表RWS就是观察性研究。实际上，RWS的基本设计既可以是观察性的，也可以是干预性的。其研究设计包括的范围较宽，如实用性随机对照试验（即基于现实医疗环境下设计的随机对照试验）、历史或前瞻性队列研究、观察性研究和其他分析性研究，甚至还包括了生态学研究。

误解二：真实世界研究和随机对照试验相对立

真实世界研究和随机对照试验并非对立，而是互补，二者都需要科学合理的研究设计、研究方案以及统计计划。从RWS的起源看，药物上市前的随机对照试验（所谓解释性随机对照试验）在于评价该药物是否具有足够的效力，以证明该药物是否有效、安全。但这是在严格条件下进行的试验，该药物在更大人群上是否具有相近的效果和安全性，则需要在更大范围人群进行观察评价，在药物上市后将进行再次评价，以考察药物对不同情况的患者是否安全有效。上市后评价通常是在真实世界条件下进行的，也就是真实世界研究。此时，RWS获得数据就是对药物上市前随机对照试验证据的补充。从另一个角度看，由美国FDA定义可见，RWS也包含了随机化试验，通常叫实效性随机对照试验，即是在真实世界条件下进行的随机对照试验。

误解三：RWS或RWE取代随机对照试验证据

RWS或RWE与其他证据的本质区别不在于研究方法和试验设计，而在于获取数据的环境。研究不同的临床问题，采用与其相适应的研究设计，在证据级别上不具备简单的可比性。证据的等级应该看研究设计如何或在多大程度上可以控制好偏倚。尽管美国FDA可以在合适情况下使用真实世界数据作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发的审批证据，但并不代表以RWS取代传统随机对照试验证据。基于此，ShermanRE等于2016年12月在《新英格兰医学杂志》上撰文向外界展示FDA的原则性：真实世界证据并不等于不采用干预性试验和随机化的试验设计，RWE用于审批仍要遵循严格的科学基础。

误解四：真实世界研究数据量越多越好

真实世界研究数据量多不代表质量高，更不能说明其科学性高。真实世界数据需要经过严格、正确且系统的数据收集和处理、合理的统计分析，以及多维度的结果解读，才能产生真实世界证据。虽然从某种程度上看，同一个研究其数据量越多则可能越有代表性，但还需看数据质量。若RWS的样本量较小，可以挖掘数据采集的深度，或在创新性方面做探索。具体样本量计算可连同临床医生、流行病学家、统计师等根据研究目的、预期目标和实际情况共同商定。需要注意的是，有些RWS是以其研究方式定义的，不以其样本量大小来决定研究重要性。

误解五：真实世界研究就是简单地收集分析治疗实践中的数据

RWS并非简单地从现实医疗或日常治疗实践中获取数据即可。实际上，任何一项研究都要经过科学合理的设计和计划。由于日常医疗实践中积累的数据并非专门为研究而设计，可能存在各种问题，如数据缺失、格式不统一、可靠性差等。在以此为数据来源进行研究时，需要细致规划临床问题、研究目的和实际数据情况。对于日常医疗实践积累的数据，不能直接采用，需经过一系列数据整理和分析，而这需要有发现问题、以数据回答问题的能力。

误解六：真实世界研究证据级别较低，无法指导医疗决策

RWS或RWE作为支持诊疗或其他卫生保健领域决策的证据，可以从两个方面理解其意义。首先，RWS、RWD或RWE作为随机对照试验证据的补充，对药物、疗法或医疗器械的安全性和有效性评价是必需的补充，是一种药物上市后在不同患者人群中应用效果的证据来源，也可看作是支持医疗决策特别是特殊应用人群使用的系统化证据之一。其次，RWS也可采用基于真实世界条件的随机对照试验，这是RWS中可提供的最有力证据，对医疗决策有更大支持力度。因此，RWS产生的证据不能一概而论，应用于指导医疗决策应根据其采用的具体研究设计、实施质量、临床价值做出科学合理的判断。

真实世界研究面临的挑战

真实世界研究作为临床需求导向的科学研究，是今后药物、疗法或医疗器械安全性和有效性评价、解决重要临床问题、患者需求等研究的一个发展趋势。RWS既为药企提供证据，也以改善医疗质量和服务为目标，但是其自身也存在一定的局限和挑战：

一是日常临床实践提供的数据作为真实世界研究的常见来源，存在数据缺失或差错，且不同医疗机构可能使用不同的电子化信息系统和数据标准，而使数据不易共享和整合；

二是许多来自现实卫生保健环境的临床数据缺乏针对性，这些数据并非为某项研究设计而计划收集，需要进行复杂而耗时的数据整理才能被有效利用。因此，在进行真实世界研究时做好数据治理、建立区域或全国统一的数据系统尤为迫切；

　　三是真实世界研究中观察性研究数据如果没有严格的时间关系很难做出严谨的因果推断。因此，在此类研究中，适当增加观察评价时点、设立同期对照或有助于回答因果关系问题。（ 广东省中医院 研究员温泽淮、助理研究员郭晓慧）

(责任编辑：刘思慧)