肺癌是全球发病率和致死率最高的癌症之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%-85%。从小分子靶向治疗到肿瘤免疫疗法，各大药企已积极布局NSCLC领域，且以各种不同的合作策略来加快市场渗透，MSD、BMS、辉瑞等跨国药企也正在以不同产品巩固NSCLC市场。

IO争抢一线治疗市场

对于无特殊突变的患者人群，PD-1/PD-L1的肿瘤免疫疗法（IO）已经能证明联合化疗或联合其他免疫疗法在NSCLC一线治疗的有效性，主要是MSD、BMS和罗氏在布局IO疗法争抢一线市场。

MSD借助Pembrolizumab在2016年获批单药用于PD-L1 TPS≥50%的NSCLC一线治疗，成为第一个批准用于一线治疗的IO疗法。

图片：MSD的NSCLC临床管线

紧接着就是BMS，与默沙东类似，BMS一直努力将纳武利尤单抗推向一线治疗。

罗氏在NSCLC领域深耕已久，管线布局也更为广泛，在IO疗法前已有多个NSCLC靶向药物上市，其PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在2020年5月获美国FDA批准用于治疗NSCLC。

图片：罗氏NSCLC临床管线

辉瑞和AZ的ALK和EGFR抑制剂迭代发展

辉瑞的NSCLC研发管线中已有一款与德国默克合作开发的PD-L1单抗avelumab，但这款药物进入市场较晚，且目前仅获批了梅克尔细胞癌、肾细胞癌和尿路上皮癌。2020年9月，在基石药业的PD-L1舒格利单抗完成联合含铂化疗用于晚期NSCLC一线治疗的III期临床试验之际，辉瑞从基石药业获得该疗法在中国大陆的商业化权利，以弥补其在中国市场PD-1抗体开发相对落后的局面。除此之外，辉瑞在NSCLC领域最出名的是将ALK融合的靶向疗法进行了成功的迭代药物开发。

图片：辉瑞NSCLC临床管线

克唑替尼为第一代ALK抑制剂，而后辉瑞开发了第三代ALK抑制剂劳拉替尼，于2018年9月首次在日本获批用于耐药性ALK融合阳性晚期和/或复发性NSCLC。 

阿斯利康（AZ）能在NSCLC领域保持强劲势头，缘于其在NSCLC领域通过在EGFR TKI的迭代，依然能保持市场地位，EGFR突变占全球10％~35％的NSCLC，在我国约有50%的NSCLC患者存在EGFR基因突变。当其开发的EGFR第一代TKI吉非替尼成为EGFR靶向治疗的一线标准治疗药物后，开启了晚期NSCLC精准治疗的时代。AZ还成功开发了奥西替尼，名为FLAURA的III期试验也让奥西替尼进入EGFR突变一线治疗。

图片：阿斯利康NSCLC临床管线

除此之外，AZ还有与第一三共合作开发的HER2-ADC药物Enhertu，虽然HER2-ADC的主战场将在乳腺癌和胃癌领域，但在NSCLC领域也很值得开发。2020年ASCO上II期DESTINY-Lung01研究公布结果，Enhertu用于HER2过表达或者HER2突变非鳞状NSCLC患者中，ORR为61.9%，DCR为90.5%，中位PFS为14个月，这一积极结果也许会使其更快开始占比更大的HER2低表达NSCLC人群研究，这一直是一个空缺的市场。其PD-1抗体药物Imfinzi在NSCLC中另辟蹊径，批准用于III期肺癌。

图片：HER2在各癌种中表达比例

现有靶点细分和新靶点开发

其他研发管线有一部分是对现有靶点药物的迭代，包括对EGFR突变人群的再次细分，如强生的第三代EGFR-TKI lazertinib与EGFR和cMet双抗的amivanatamab，两药组合被认为能阻断多种对EGFR的耐药机制。

图片：EGFR各类突变比例

目前强生已经开启了名为Mariposa的III期试验，纳入EGFR突变但对于MET突变无要求的NSCLC患者，与奥西替尼头对头研究，Aminvantamab + lazertinib vs 奥西替尼 vs Lazertinib。当然，AZ对于这一挑战也早有部署，在已经完成的TATTON研究中，奥希替尼与沃利替尼联用于第三代EGFR-TKI初治的NSCLC患者。

武田的TAK-788也是新一代EGFR-TKI，旨在选择性靶向EGFR外显子20插入突变的NSCLC，这类人群仅占NSCLC的约2%-3%。其主要竞争者还有Spectrum的poziotinib，在ZENITH20-1试验中，单药作为EGFR20号外显子插入突变的NSCLC患者后线治疗。

另一部分是对新靶点的探索，最热门的包括针对KRAS G12C突变，其中安进的Sotorasib已向美国FDA和欧洲EMA都提出了上市申请。

图片：两个KRAS抑制剂在I/II试验中NSCLC人群对比

诺华的MET抑制剂Capmatinib于2020年5月6日获得美国FDA批准，用于MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者，目前诺华还将曾用于心血管开发的抗IL-1β抗体canakinumab押宝在NSCLC上，因其在Cantos心血管研究中发现canakinumab抗体能减少肺癌的发生和死亡率，认为阻断IL-1β能有效抑制肿瘤微环境产生的相关炎症，目前正在开展三期名为Canopy-1和2的一线和二线NSCLC治疗研究。

在癌症新药开发领域，业界依然认为“得肺癌者得天下”，NSCLC赛道依然拥挤，合作研发也在加速，如诺华因其PD-1抗体研发较慢而买入百济神州已上市的PD-1抗体药物；MSD从大冢子公司Taiho获得处于临床前的SHP2抑制剂开发权益等。

(责任编辑：刘思慧)