2019 年 4 月，国家药监局发布中国药品监管科学行动计划，开启监管科学激荡产业创新大潮大幕。经过两年的积累，中国药品监管科学行动计划首批9 个重点研究项目取得积极进展，开始在药品、医疗器械、化妆品领域发挥引领作用。我国药品监管科学研究正从量的积累迈向质的飞跃，从点的突破迈向系统能力提升。

　　本文介绍了中国药品监管科学行动计划首批重点项目研究进展。

　　细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究

　　药品监管科学行动计划第一批重点项目开展以来，细胞和基因治疗产品监管科学项目组从监管体系和技术评价两个层面开展研究，对我国细胞和基因治疗产品的研究现状、技术特点、存在的问题、亟待建立的评价体系进行了梳理，调研了国内外细胞和基因治疗产品的临床研究情况，初步掌握了我国细胞治疗产业的发展趋势和主要矛盾。我国现阶段细胞治疗产业发展的主要矛盾是患者对新疗法的迫切临床需求与质量稳定、安全可控、疗效确切的细胞治疗产品的供给不足之间的矛盾，主要表现在监管体系建设滞后于产业发展速度、临床研究的规范性有待提高、产业链存在较多薄弱环节等方面。

　　监管体系方面，项目组对国外不同监管政策对产业的影响进行了比较研究，为课题研究做了比较扎实的基础准备。同时，项目组重视利用审评工作发现和解决问题，及时总结经验，针对我国细胞和基因治疗产品监管要求方面存在的空白及时开展研究，探索制定生产和供应链管理、非注册临床研究数据使用、上市后风险控制等方面的要求，坚定企业按照药品途径研发细胞和基因治疗产品的信心。在此基础上，项目组将继续针对细胞和基因治疗产业化过程中可能遇到的政策问题，提前布局研究，广泛听取业内专家、研发企业和临床机构代表的意见，为相关监管部门提供建议，为产业发展和人民健康服好务、站好岗。

　　技术评价方面，项目组通过加快建设细胞和基因治疗产品的评价标准体系，树立以患者为中心、以临床价值为导向的审评理念。项目组按照先急后缓、先整体后局部的原则，针对企业研发迫切需要、关注度高的技术评价要求进行研究，起草了《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）》《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》《基因转导与修饰系统药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》。后续，项目组将根据行业和审评审批工作需要，针对热点治疗技术和疾病领域，继续制定或发补更多技术指导原则，构建并完善细胞和基因治疗产品的技术审评标准体系。

　　纳米药物安全性评价及质量控制研究

　　近年来，国内外纳米技术在疾病诊断、治疗、监测等方面应用日益广泛，纳米药物相关产业发展迅猛，新技术、新应用、新成果不断涌现。纳米药物的研究涉及材料学、制剂学、安全性、药代动力学等多个学科，目前研究主要集中在药物纳米粒、载体类纳米药物两大类上。

图为“纳米药物安全性评价及质量控制研究”项目推进会现场。

　　目前全球已有超过60种纳米药物上市，国际药监机构对纳米类药物尚无统一认识，未形成统一监管要求，但总体持谨慎态度。在这种情况下，探索不同类型纳米类药物的非临床安全性评价及质量控制策略，以保证药物安全性及质量稳定性，具有迫切性和急需性。

　　基于本项目研究涉及的专业方向，项目分为非临床安全性评价、药代动力学及质量控制3个子课题组，围绕纳米类药物的特殊性开展调研，梳理了国外纳米类药物的批准和研发现状，对纳米药物的质量控制要点与难点、药代动力学研究方法与技术难点、毒理学评价要求与安全性评价策略等问题进行系统研究。

　　由于纳米类药物是一项新技术药物，在研究过程中，为更科学地引导药物研发，项目组确定将原研究计划中的形成总的评价策略和/或技术要求上升为撰写指导原则，在前期3个子课题专家组起草初稿的基础上，国家药监局药审中心组织起草了《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》《纳米药物非临床安全性评价研究技术指导原则（试行）》和《纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（试行）》征求意见稿，以探索建立纳米药物安全性评价及质量控制的监管标准。项目研究正在积极推进，拟于今年6月形成正式稿。

　　以上3个指导原则是一个有机整体，由药物质量控制指导原则确定纳米药物的定义、分类及特征，三个指导原则基于纳米药物的特殊性，分别提出在普通药物常规技术要求的基础上，纳米药物在质量控制、非临床安全性评价和药代动力学方面的特殊要求，以满足药品的安全性、有效性、质量可控性要求。由于纳米药物属于新兴技术，相关指导原则主要提出目前相对公认且具有实操性的要求，并进行适当引导，鼓励新技术新方法应用于纳米药物的质量控制、非临床安全性评价和药代动力学研究。上述指导原则将为工业界提供一套科学的评价体系，对于加快实现研究成果向临床应用的转化，促进企业研发和提高申报的规范性，加速质量稳定、临床疗效好、安全性风险可控的纳米药物上市具有重要意义。

　　以中医临床为导向的中药安全性评价研究

　　“以中医临床为导向的中药安全性评价研究”所涉及的“安全性评价”是从安全用药的广义角度考虑的。基于课题实施单位的职责，该课题分为3个子课题——“中药国家标准制定与监管体系建设——以中药配方颗粒为例”“中药相关指导原则制修订研究”“中药整体质量控制及安全性检测研究”。目前，3个子课题均在前期工作基础上有序开展。

　　中药含挥发油品种挥发油含量测定、多糖含量高品种的水煎煮转移率低等一直是中药研发的难点问题，为解决这些行业难题，药典委牵头实施“中药国家标准制定与监管体系建设——以中药配方颗粒为例”课题，借科研之力解决行业共性技术难题。

　　2月10日，《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》发布，决定结束中药配方颗粒试点工作。为在试点结束后实现良好的质量控制，同步发布的《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》从基本要求、原辅料、标准汤剂、生产工艺、标准制定、稳定性和标准复核等方面规范了标准研究过程。160个中药配方颗粒标准的制定工作也已完成。此外，中药质量过程控制技术指导原则在前期国家药监局药品注册管理司立项课题成果基础上，正在由浙大团队修改文稿，并拟在药典委制剂专委会进一步讨论。希望通过中药配方颗粒标准及全过程控制的研究为中药的标准研究、变更管理、过程监管提供抓手。

　　为提升中药新药研发质量和效率，2020年10月12日，国家药监局药品审评中心发布了《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》3个指导原则，分别从中药药材质量控制、饮片炮制以及质量标准研究3个方面对中药新药研发给予指导。

　　此外，《已上市中药药学变更研究技术指导原则》已于4月2日发布施行。中药人用经验规范收集整理与评估技术指导原则、中药新药复方制剂的人用经验申报资料要求已形成草案框架。

　　为推进“中药整体质量控制及安全性检测研究”子课题，中检院构建了中药内源性及外源性有毒有害成分检测平台。建立了用于中药中黄曲霉毒素、赭曲霉毒素的酶免疫检测方法；建立了中药中禁用农药多残留检测方法，提出了植物来源中药材中铅镉砷汞铜及禁用农药残留的一致性标准。建立了中药内源性毒性成分吡咯里西啶生物碱检测平台，并初步完成了款冬花、紫草、紫苑、一点红、野马追、菊三七、佩兰、茵陈等8个品种近百批次样品检测。

　　上市后药品的安全性监测和评价方法研究

　　“上市后药品的安全性监测和评价方法研究”聚焦药品安全性监测评价实践中的薄弱环节，以建立上市后药品安全性监测评价新工具、新方法、新标准为目标，从基于真实世界数据上市后药品安全性监测评价的理论、标准、实践3个维度展开，体现了监管科学研究的核心任务及目标。

图为“上市后药品的安全性监测和评价方法研究”项目推进会现场。

　　该研究项目由国家药监局药品监管司牵头，国家药监局药品评价中心（以下简称药品评价中心）组织实施，任务由北京大学、四川大学、中国医学科学院、清华大学、中国毒理学会等5家单位牵头承担，广东、山东、上海、浙江、江苏等5家省级药品不良反应监测中心参加。

　　为确保实现课题目标，在国家药监局药品监管司的指导下，药品评价中心细化研究任务内容，突出专项任务主线，明确研究重点和考核目标，组织专家会、课题调度会、研讨座谈会等有序开展课题研究。课题实施在2020年受到新冠肺炎疫情的影响，药品评价中心在加强药械监测、积极抗击疫情的同时，保持与各研究单位的沟通，适时召开调度会，各单位紧密配合，疫情缓解后加快进度，取得预期成效。

　　目前，在基于真实世界数据上市后药品监管规范研究方面，建立了真实世界数据安全性研究文献数据库和全球上市后药品安全性监管文献数据库，在积累充足文献资料基础上，进一步推进课题研究工作，完成真实世界数据在上市后药品安全监管中的适用范围、应用价值、伦理风险研究、质量控制研究，以及我国适用的基于真实世界数据的上市后药品安全性监管决策体系等研究，起草了真实世界数据用于上市后药品的安全性监测和评价的相关指导原则。

　　在基于真实世界数据上市后药品监管实证研究方面，围绕真实世界数据库、基于真实世界数据的监测评价新方法研究与验证、相关技术指导原则的形成等关键环节和重点问题，开展系列实证研究，药物性肝损伤、肾损伤、严重过敏反应等不良反应和创新药的监测评价新方法已经探索应用，如建立了药物性肝损伤、肾损伤的大数据平台，筛选出相应药物，提出相关上市药品肝损伤风险评价指导原则草案及药源性急性肾损伤循证临床实践指南草案，以抗肿瘤创新药为研究对象，利用主动监测方法开展安全性研究等。此外，还对基于大数据的上市许可持有人药物警戒评估模型进行了探索研究。

　　“上市后药品的安全性监测和评价方法研究”项目的开展及预期成果的应用，将进一步提升公众安全用药的保障能力，并将为上市药品安全监管及药物警戒制度实施提供更有力的技术支撑。

　　药械组合产品技术评价研究

　　药械组合产品是典型的跨学科产品，既有传统药械组合产品，如药物洗脱支架等，又有创新型组合产品，如数字化药物、组织工程医疗产品等。为科学监管该类产品，国家药监局将“药械组合产品技术评价研究”纳入第一批监管科学行动计划重点项目。

　　项目组由国家药监局医疗器械注册管理司、药品注册管理司牵头，国家药监局医疗器械技术审评中心和医疗器械标准管理中心具体实施，国家药监局药品审评中心、清华大学、中国药品监督管理研究会、四川大学、山东大学、中国生物材料学会参与。

　　项目组调研了申请人反映的申报药械组合产品咨询困难、联审产品时限长、进度查询难等问题，以问题为导向，优化药械组合产品属性界定和联审程序，研究解决制约药械组合产品上市的技术评价难点。

　　在研究《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》修订工作中，项目组将国家药监局器审中心和药审中心协同开展联审产品沟通咨询等工作明确写入修订草案公开征求意见稿，并就如何优化产品联审单和联审资料流转、建立联审协调机制等内容进行沟通，优化两家审评中心的协调机制，加强审评中心与申请人协同沟通，努力使联审机制更加高效；基于对国际上药械组合产品监管的调研，建议删除通告第六条，拟放开进口药械组合产品所含药品需获我国注册或生产国（地区）批准上市的限制，优化药械组合产品监管要求的国际对接。

　　在药械组合产品属性界定方面，国家药监局完善了药械组合产品属性界定工作流程，明确申请步骤和申报资料要求；推出“药械组合产品属性界定信息系统”，实现了属性界定全过程电子申报和办理；建立了药械组合产品属性界定工作函询联络机制，优化界定流程，提高工作效能；起草了药械组合产品属性界定原则，提高属性界定结果的可预测性和透明度。

　　随着项目研究的不断深入，药械组合产品指导原则体系也不断完善。为明确含药医疗器械的技术审评申报资料要求，项目组研究起草药械组合医疗器械注册申报资料撰写指导原则；为指导申请人开展含药医疗器械中药物及含量、释放等研究，项目组研究起草含药医疗器械药物定性、定量及释放研究指导原则。

　　在项目推进中，项目组建立了联合起草药械组合产品相关指导原则的合作机制，由国家药监局两家审评中心联合、审评中心与高校研究单位等联合，针对产品技术评价疑难问题研究制定指导原则，逐步完善药械组合产品技术评价体系。

　　人工智能医疗器械安全有效性评价研究

　　2019年，人工智能医疗器械安全有效性评价研究入选药品监管科学行动计划第一批重点项目。该项目主要有3项任务：形成共性技术安全有效性评价规范性文件；针对糖网、肺结节筛查软件等热点产品，形成产品安全有效性评价规范性文件不少于3份；完成测评数据库质量研究报告1份。

　　2019年7月，国家药监局医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）发布了《深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点》。该审评要点采用基于风险的全生命周期管理方法考虑软件技术审评要求，包括需求分析、数据收集、算法设计、验证与确认、软件更新等内容，涵盖算法性能评估、临床评价、网络与数据安全等要求，明确了非辅助决策软件、传统人工智能软件的要求以及第三方数据库、移动与云计算等考量。

　　2020年，为应对新冠肺炎疫情，很多公司迅速推出基于肺部CT的肺炎辅助诊断软件。器审中心快速响应，于2020年3月制定并发布《肺炎CT影像辅助分诊与评估软件审评要点（试行）》，指导企业申报。

　　热门的CT肺结节、糖网AI软件均有多个产品进入创新通道或进入审评环节。通过对创新产品进行沟通交流和技术审评，器审中心积累了审评经验。2020年8月，两款糖网AI软件获批上市；2020年11月，一款CT肺结节AI软件获批上市。公开的技术审评报告记载了产品审评的关注点、批准注册的考虑以及说明书需要记载的重要注意事项等，在内容的丰富性和对企业的指导性上等同于审评要点，器审中心拟于今年将其转化编写指导原则。在通用要点基础上，具体产品的审评尺度容易统一，可将审评资源更多地投入到产品个性特点上。

　　通用要点的发布及相关培训的开展，对企业申报资料编写提供了有效的指导，极大地促进了AI产品的申报。截至2021年3月，共有10个AI产品进入创新通道，涉及CT、眼底、内镜等方面；器审中心受理的AI独立软件和软件组件各有20个左右，包括CT多种应用、眼底多种应用、MR成像降噪、超声流程优化、内镜图像分析等；共批准AI独立软件12个、AI软件组件若干；另有大量产品在研，整个行业蓬勃发展。

　　医疗器械新材料监管科学研究

　　随着科学技术迅猛发展，医疗器械的新原理、新材料、新工艺呈井喷式涌现。迫切需要在监管制度层面和监管理论层面以及多学科交叉层面，协同建立与新器械新材料新工艺发展相适应的监管科学新体系。

　　“医疗器械新材料监管科学研究”项目针对健康医疗和产业发展急需的新材料、新技术、新原理等创新型医疗器械，关注新材料新技术在转化过程中存在的评价工具、方法、标准缺失的问题，结合科研院所、监管科学研究基地前期积累的大量研究数据，有针对性地建立新工具、新方法和新标准。

　　在医疗器械新材料、新工艺监管原理与机制研究方面，2020年1月、6月、9月，国家药监局医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）先后在四川大学和华南理工大学两个医疗器械监管科学研究基地召开监管科学新材料研究总体部署与实施推进会议，围绕新材料在科学监管中的设计开发、风险控制、研究评价、性能确认等方面展开了3次深入讨论，了解其他国家的监管体系情况，并邀请相关领域的专家介绍本项目涉及的新型材料和产品的研究进展、产业转换和临床应用情况。目前项目已临近结题阶段，正在撰写医疗器械新材料监管科学研究报告，并形成相应的监管规范。

　　在新材料风险要素识别及技术评价体系研究方面，以骨再生生物陶瓷诱导材料、可降解金属材料、高强度韧性医用纯钛、定制式医疗器械为抓手，通过组织新材料指导原则研讨会、成立联合科研攻关工作组、实地调研等形式针对4个方向新材料监管新工具、新方法和新标准进行研究，识别了新材料的主要风险，实现新材料的风险精准控制；建立了新材料的技术评价新方法和新标准，起草多项国家标准、行业标准及团体标准，如《外科植入物骨诱导磷酸钙生物陶瓷》国家标准、《组织工程医疗器械产品生物活性陶瓷多孔材料中细胞迁移的测量方法》行业标准、《可降解镁合金挤压棒材标准》等多项团体标准；制定骨再生材料植入物注册技术审查指导原则等多项指导原则草案。

　　在医疗器械新材料监管体系的信息化基础建设研究方面，器审中心与天津市医疗器械质量监督检验中心、北京大学口腔医院合作完成骨科植入物数据库和口腔数据库构建，录入并整理汇总了骨科和口腔产品近十年的检测数据。数据库建设准确把握产品风险点，真正做到风险精准控制，减少产品源头性风险、系统性风险，为科学合理设置临床试验要求，改进临床试验设计提供技术依据。

　　真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究

　　作为医疗器械临床评价的重要数据来源之一，真实世界数据因具有数据资源丰富等特点，日益受到医疗器械监管机构、产业等各方重视。“真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究”项目以临床为导向，探索构建真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学，为医疗器械审评审批制度改革、加速创新产品上市提供新的解决方案。

　　项目组研究真实世界数据的关键术语和定义、常见数据类型、真实世界数据的优势和局限性等，利用真实世界数据进行医疗器械临床评价的原则要求，撰写完成《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)》，已于2020年11月发布。在该指导原则框架下，项目组还从真实世界数据库的具体构建和管理等方面进行研究，已形成可用于医疗器械临床评价的真实世界数据库的构建和管理要求、基于真实世界数据的临床研究设计和数据分析技术指导原则、国际登记数据用于医疗器械临床评价技术指导原则的草案或框架。此外，还撰写《医疗器械真实世界数据常见类型、来源及质量评价调研报告》《真实世界研究常见设计及统计分析调研报告》，为后续导则的制定奠定基础。

　　项目组在大力推进海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区真实世界数据库构建工作的同时，开展海南临床真实世界数据应用试点工作，前后两批共14个产品被列为试点品种，产品覆盖有源、无源、植入、非植入、IVD等多类别，涉及眼科、耳鼻喉、消化、泌尿、心血管等多个临床科室，撰写完成的《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口医疗器械临床使用数据收集方案》已于2019年由海南省药监局发布实施，指导医疗器械试点品种的数据收集工作。其中，我国首个使用境内真实世界数据的医疗器械产品“青光眼引流管”已于2020年3月获批上市，2021年1月飞秒激光眼科治疗系统也通过利用海南博鳌乐城获得的真实世界数据辅助临床评价获准注册。同时，真实世界研究类型从单组研究扩展到实效性随机对照研究（P-RCT），有助于探索构建乐城真实世界研究模式。

　　通过深入研究，项目组从监管需求出发，统一对于真实世界数据研究的分类认识，形成以研究问题为导向的思路，不断完善真实世界数据研究体系。项目组将研究成果体现在IMDRF医疗器械临床评价工作组延续项目“上市后临床随访研究”成果文件中，目前已经IMDRF第19次管理委员会一致同意，将于近期在IMDRF官方网站正式发布。成果文件草案《上市后临床随访研究》引入“真实世界数据”概念，明确可使用“真实世界数据”开展上市后随访研究以及研究设计、实施的考虑要素，提出了“真实世界数据”的来源、质量要求以及偏倚控制。同时，通过持续推进乐城试点品种的技术审评工作，强调需通过制度建设和规范制定，不断积累真实世界数据用于临床评价的可复制、可推广的经验，使真实世界数据用于医疗器械产品注册和监管决策具有可操作性和可预期性，为临床评价拓展新的数据来源，加快创新产品早日上市。

　　化妆品安全性评价方法研究

　　“化妆品安全性评价方法研究”项目紧紧围绕化妆品安全监管的核心，落实《化妆品监督管理条例》（以下简称《条例》）的新要求，从化妆品安全评价和风险评估标准、注册备案管理、不良反应监测和中长期发展规划4个方面开展研究。本项目由国家药监局化妆品监管司牵头、中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）组织实施，在国家药监局药品评价中心等12家合作单位的通力协作下，共完成新工具4项、新方法1项、新标准9项、其他成果5项，其中已发布实施2项，形成草案17项。

　　为把好产品安全源头关，进一步加强化妆品原料管理，中检院制修订《化妆品禁用组分目录》《已使用原料名称目录》。同时加强风险评估标准体系研究，起草《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》，配套编写出版《化妆品安全性评价方法及实例》丛书。制定《化妆品替代方法验证及转移工作规划》等规范性文件；开展了致敏性和刺激性等5项替代方法的研究与验证工作；初步搭建了替代检测方法组合有害结局通路（AOP）的检测策略用于毒性预测和风险评估工作；探索开展计算毒理学方法研究，完成360个化妆品原料的致敏性预测分析。此外，项目组对具有中国特色的植物原料开展深入研究，建立了化妆品中人参和芦荟等常用植物原料的标志性成分检测方法；优先选择具有中国特色的牡丹籽油和沙棘籽油等特色原料制定技术要求。化妆品注册备案管理体系研究方面，以《化妆品注册备案管理办法》为框架，建立起科学完整、与时俱进、具有全球视野的化妆品注册备案管理体系。全面构建与《条例》配套的新一代审评技术体系，建立全国范围内备案质量督查工作机制。同时，围绕纳米技术、发酵技术等重点或创新技术领域，开展多项基础研究和转化应用；开展国际化妆品监管合作组织（ICCR）技术体系的对比研究，参与国际监管交流和技术工作组活动。

　　随着“互联网+”日渐延伸至各个领域，中检院不断加强“互联网+”在化妆品监管领域的运用，打造全新的化妆品注册备案信息服务平台。首次将数字认证证书引入化妆品资料，搭建资料电子提交技术体系，实现固有数据库、外部数据库、企业自建数据库的融合，建立层级化电子资料目录树，提高“一次性通过率”。梳理具有人工智能属性的数字化审评逻辑，运用高通量比对分析，提高审评效率，降低人为因素差异。

　　为充分发挥不良反应在化妆品安全监管中的“哨兵”作用，首次明确了化妆品不良反应风险的概念，细化了不良反应风险的具体参考情形以及发现风险的方法和途径，并对风险报告的具体内容提出明确要求，提升风险发现、报告等能力。

　　为打造权威科学的技术标准体系，项目组对国内外标准进行全面梳理，对检验项目高度重合的方法进行评估和比对，深入剖析现状、问题及发展方向，组织起草化妆品标准五年发展规划，进一步完善我国化妆品标准体系。（图文由国家药监局药审中心、药品评价中心、器审中心，中检院提供）

(责任编辑：宋佳薇)