A：在撰写稳定性研究资料的时候，需要对已有的数据做出合理的评价，并得出包括复验期或货架期在内的研究结论。关于稳定性数据评价，Q1E总体是如何指导的？

B：Q1E阐述了新分子实体及其相关制剂在注册申请时应呈报的稳定性数据的评价方法；及如何根据至少三批样品的稳定性试验结果，确定可应用于以后在相似环境条件下生产和包装的所有批次样品的复验期或货架期及标签上的贮存条件；并阐述了如何及何时可以使用外推法，以获得长期稳定性数据覆盖时间外的原料药的复验期和制剂的货架期。

A：什么是外推法？

B：外推法是一种根据已知数据来推断将来数据的方法。在进行注册申报时，有时长期稳定性试验未至拟定复验期或货架期末的取样点，即稳定性数据尚不完整。这时常常会使用“外推法”来预测产品的复验期或货架期。

A：若稳定性数据不完整，如何保证外推法推测的复验期或货架期是合理的？

B：外推法并非一项随意的活动，并不是人们主观希望现有数据支持多长的复验期或货架期就可以定多长，也并非只能把复验期或货架期定在已有完整稳定性数据的时间点。对稳定性数据进行外推的合理性取决于对变化模式的了解程度、数学模型的拟合度和相关支持性数据。任何外推法应保证外推得到的复验期或货架期对未来放行时检验结果接近放行标准的批次是有效的。由外推法得到的复验期或货架期，应及时采用后续得到的长期稳定性数据不断进行验证。

A：具体如何运用外推法的规则进行稳定性数据评价？

B：对拟室温贮藏的原料药或制剂，当加速条件下无明显变化时，可根据长期和加速试验的数据来确定复验期或货架期。具体分为两种情况。

（1）长期和加速试验的数据显示几乎没有变化时不进行统计分析，可用外推法延长复验期或货架期，但不超过数据覆盖范围的2倍，并不超过12个月。

（2）长期或加速试验数据显示有变化时，可运用外推法，但外推的程度取决于该指标的长期试验数据是否能进行统计分析。若长期数据不能进行统计分析但能提供相关支持性数据，且这些支持性数据与进行初步稳定性的批次相比，处方相近，生产规模较小，包装容器相似，则建议的复验期或货架期可外推至长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但外推不超过6个月。

若长期试验数据能进行统计分析，且有统计分析和有关支持性数据支持，则可外推到长期试验数据覆盖时间的2倍，但不得超过覆盖时间外12个月。

当加速条件下产生明显变化时，复验期或货架期应根据中间条件和长期稳定性试验的结果来定。

（1）中间条件下无明显变化可用外推法延长有效期，外推的程度也是取决于长期试验数据是否能进行统计分析，若不能，但能提供相关支持性数据，则不超过数据覆盖范围外3个月；若能，且有统计分析和有关支持性数据，可外推到长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不得超过覆盖时间外6个月。

（2）中间条件下发生明显变化建议的复验期或货架期不应超过长期试验数据覆盖的时间。

A：对于特殊放置条件下的原料药和制剂，应该如何进行稳定性数据评价？

B：对于拟冷藏的原料药或制剂，若在加速试验条件下未发生明显变化，

同贮存于室温且在加速条件下没有明显变化的原理一样，外推超出长期稳定性数据覆盖范围的复验期或货架期。在加速放置条件的第3到第6个月发生明显变化，建议的复验期或货架期应依据长期试验的数据来定，不宜外推。如果在加速放置条件试验的前3个月发生明显变化，还应讨论说明在短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或处置过程中）时所产生的影响。可用一批原料或制剂进行短于3个月的加速试验，进一步支持这一讨论。

对于拟冷冻贮藏的原料药或制剂，复验期或货架期应根据长期试验数据来定。在缺乏适宜的加速试验条件的情况下，可取一批样品在较高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）下、在一个适当的时间周期内进行试验，以说明短期偏离标签上的贮存条件所产生的影响。

对于需在低于-20℃贮存的原料药或制剂，复验期或货架期应根据长期试验数据来定，并个案评估。在《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》中指出：目前尚无针对冷冻保存（-20℃±5℃）原料药的加速试验的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响。对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的原料药，酌情进行加速试验。

A：进行稳定性数据评价需要用到合适的统计方法对稳定性数据进行分析，一般运用什么统计方法？

B：首先应明确：一旦采用一种统计分析方法评价随时间变化或变异的长期试验数据，则应采用相同的统计方法，去分析承诺批次的数据，以验证或延长已批准的复验期或货架期。

可以运用回归分析评价定量指标的稳定性数据和建立复验期或货架期。定量指标与时间之间的关系决定了数据是否需进行转换以进行线性回归分析。

一般这种关系可用算术或对数坐标中的线性或非线性函数来表示。有时非线性回归能更好反映其真实关系。对于评估复验期或货架期的一个合适的方法是：通过确定某一定量指标（如含量、降解产物）平均值的95%置信限与建议的认可标准（限度）相交的第一时间点来定。选择进行数据分析的统计方法，应考虑采用的稳定性设计方案，以便为评估复验期或货架期提供有效的统计学依据。上述方法可用于评估单批或经适当的统计分析后合并的多批次产品的复验期或货架期。（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）

参考文献

［1］国家药品监督管理局药品审评中心．化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则［EB/OL］．（2015.02.05）［2020.05.22］http：//www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=237

(责任编辑：刘思慧)