创新疗法和前沿技术

造血干细胞移植

长期以来，针对血液肿瘤的疗法，一直引领着整个肿瘤领域的进展和方向。1957年，第一个异基因HSCT率先在血液肿瘤患者中进行，患者先接受放射和化学治疗，然后静脉注射供者的骨髓。尽管手术由于生物组织相容性问题以失败告终，但其开启了干细胞移植治疗某些血液肿瘤和血液疾病的先河。此外，该领域的发展让我们对如何利用免疫系统靶向治疗肿瘤有了更深入的理解，细胞移植也取得了长足的进步。

靶向疗法(激酶抑制剂)

肿瘤具有持续增殖的特点，据此，许多致癌基因得以发现，并研发出一系列靶向药物。肿瘤领域中最早开发的靶向药物之一，就是用于治疗血液肿瘤CML的格列卫。格列卫研发于20世纪90年代，2001年首次获美国FDA批准。格列卫的研发与致癌基因的发现及其在肿瘤发生发展中的作用息息相关。

细胞疗法

血液肿瘤的系统性是创新CAR-T疗法开发的基础，利用这种技术，患者的T细胞可以被改造并用蛋白质标记，然后回输给患者，在进入患者血液和淋巴系统后，它们就能结合并杀死肿瘤细胞。虽然免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力在实体瘤中众所周知，但CAR-T疗法对实体瘤效果较差，因为改造后的T细胞需要到达肿瘤部位才能发挥作用。

诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta分别是第一款和第二款获批的CAR-T疗法，于2017年被批准用于治疗急性B淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤。尽管这些疗法为那些治疗失败多次且治疗选择有限的患者提供了持久的缓解，但要发挥其全部治疗潜力仍面临重重困难和严峻挑战。因为超过一半的B细胞淋巴瘤患者会复发或出现与CAR-T疗法相关的严重毒性。随着CAR-T疗法的发展，血液肿瘤领域的未来工作和创新的当务之急是满足未被满足的临床需求，如预测无应答/复发患者、发现新靶点、提高生产效率和妥善管理副作用。

CAR-T疗法不断发展，为多发性骨髓瘤患者的治疗带来了新的希望。2021年3月，第一个靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞治疗Abecma(idecabtagenevicleucel,BMS)获批，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，该研究的总反应率(ORR)为73%。预计到2030年，一半的细胞和基因疗法将用于治疗血液肿瘤。

其他技术

2016-2020年，FDA和EMA共批准了33种治疗血液肿瘤的新活性物质(NAS)。在2020年EMA批准的肿瘤领域NAS中，血液肿瘤占一半，而且几乎所有NAS均获得孤儿药资格认定，只有一个药物例外。图4列出了2016-2020年血液肿瘤领域获批的NAS，包括小分子药物、抗体药物和细胞疗法。例如，作为多发性骨髓瘤的一个新兴靶点，BCMA的研发方向主要集中在CAR-T疗法、双特异性抗体疗法和ADC药物。

血液肿瘤领域的研发布局

尽管血液肿瘤在癌症病例中所占的比例相对较小，但相关疗法在包括美国、欧盟4国&英国和日本在内的七大发达国家总共贡献了300亿美元的处方药销售额(按标价计算)，占这些国家2020年肿瘤药品销售额的31%。随着新药和创新疗法的上市，自2017年以来，在七大发达国家市场，血液肿瘤药品支出占肿瘤药品支出的23%，3年复合年增长率(CAGR)为12%(图5)。图6显示，虽然血液肿瘤的患病率和死亡率较低，但药品支出已接近甚至超过十大肿瘤的平均水平。

根据IQVIA Pipeline Intelligence数据库，目前后期研发管线中血液肿瘤在研产品有291项(图7)。除了大型制药公司，小型生物技术公司也活跃于血液肿瘤领域。

事实上，新兴生物制药公司(EBP)开发或联合开发的血液肿瘤产品在管线中的占比高达79%。尽管已经拥有丰富的管线产品，大中型制药公司仍积极布局血液肿瘤领域，如图8左下角所示的萌蒂制药（Mundipharma）和默克（Merck&Co）。另外可以看到，像Genmab这样的新兴生物制药公司在后期研发管线中拥有多个产品，在产品商业化时往往与大型制药公司合作。值得注意的是，Genmab仍然从杨森（Janssen）获得达雷妥尤单抗的销售分成。

在实体瘤方面，前5名的公司占据销售额的63%；而血液肿瘤市场的集中度更高，前5家公司占据78%的市场份额。在血液肿瘤领域占有一席之地的公司凤毛麟角，不过新进入者也有机会成功开发和商业化创新产品，那些已经进入并重塑行业格局的公司就是最佳例证。

(责任编辑：刘思慧)