《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》于2022年12月29日发布，并于今年3月1日起正式施行。为了系统、深入地把握管理规定的精神实质和实践要求，中国医药报就有关热点问题对话中国生物技术股份有限公司总裁杨汇川。

　　中国医药报：您认为《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《管理规定》）的颁布实施，对你们企业本身有什么影响，对制药行业有什么影响？

　　杨汇川：中国生物技术股份有限公司（以下简称中国生物）作为国内最大的疫苗、血液制品研发制造集团公司，旗下子公司持有几乎覆盖所有品种的产品。《管理规定》的出台给中国生物带来新的机遇，能够实现集团内部资源优化配置，扩大产能，强强联合，打造平台化优势，给中国老百姓提供更多、更优和更高效的疫苗、血液制剂等产品。

　　对于整个制药行业来说，也将是革命性的。第一是《管理规定》将大大的激发制药行业的创新热情。产品转产周期长，成本巨大等痛点不再是研发机构创新的阻碍，通过MAH制度，研发机构可以在取得药品上市许可之后，通过委托生产实现药品迅速产业化，改变了以往研发机构只能技术转让“卖青苗”的局面。同时，在药品上市后，MAH仍然对药品质量进行监控和负责，可及时发现潜在隐患，不断提升产品质量，为患者服务，为健康服务。这一机制大大增加了研发机构在整个药品生命周期中的作用，拥有先进技术，创新能力的研发机构将发挥更大的带动、推进作用。

　　第二是《管理规定》的出台除了能降低创新的风险，还能迅速盘活闲置资产，一些传统制药企业由于产品缺乏市场竞争力，厂房长期闲置，或者有的企业拥有先进的生产线，优秀的一线技术人员，但是产能过剩，这都将造成大量的资源和技术人员的浪费，《管理规定》将给这样的企业带来更多的机会，与科研机构联合，互相促进，释放行业潜能。

　　第三是《管理规定》中持有人和生产企业权力、责任划分分明，更好地保障了用药者的合法权益。

　　中国医药报：作为新修订《药品管理法》确立的一项新制度，MAH制度在2019年以来逐步得以实施。《管理规定》有利于解决既往MAH制度实践中存在的哪些疑惑和问题？

　　杨汇川：通过一些地区试行MAH制度，通过各类法规细化MAH制度，使得MAH制度在2019年逐步得以实施。其中《药品生产监督管理办法》中细化了药品上市许可持有人（MAH）在生产领域的职责，为强化主体责任奠定法规基础。明确MAH对药品的安全有效和质量可控全面负责，明确MAH在药品生产过程中的责任，以及与生产企业责任之间的异同。

　　《管理规定》新增持有人关键人员岗位职责及要求，对法人、质量负责人、生产负责人及质量受权人、药物警戒负责人的职责及资质进行细化。同时明确企业质量受权人数量应与企业规模匹配，能够更好地履行不同阶段、不同产品的放行职责。

　　《管理规定》明确全过程质量监督管理的要求。说明持有人应当建立从原辅包审核、生产、检验、放行、储存、运输，覆盖药品生产全过程的质量管理体系。明确持有人应当履行的质量义务和对受托方的定期现场审核要求。明确持有人承担对原辅料、包装材料等供应商审核的义务，明确持有人供应商管理的主要职责。

　　《管理规定》制定了持有人“批防控、季度分析、年度报告”的动态质量风险管理机制，包括每批次产品生产、检定过程审核、结合产品风险进行定期回顾以及年度报告制度、定期内检及相关人员的培训管理制度等。

　　通过近年来国家出台的多项法律、法规及指南，逐步完善了MAH制度，也逐步细化了管理要求。

　　中国医药报：请结合企业实际，介绍一下在加强药品全生命周期质量管理、落实持有人质量安全主体责任方面有哪些好的经验和做法？

　　杨汇川：在2020年新型冠状病毒全球大流行期间，中国生物旗下两家公司——北京生物制品研究所有限责任公司（以下简称北京公司）和武汉生物制品研究所有限责任公司，承担新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）的生产，在疫情的严峻情形下，大量生产迫在眉睫，但是分包装产能存在缺口。为提升新冠疫苗的产能，满足全球新冠疫情防控的紧迫需求，保障国内外供应。中国生物于2020年年底启动了集团内部委托生产工作，陆续由成都生物制品研究所有限责任公司、兰州生物制品研究所有限责任公司、长春生物制品研究所有限责任公司、长春祈健生物制品有限责任公司和上海生物制品研究所有限责任公司承担北京公司新冠灭活疫苗部分制剂的分包装工作，同时推进委托生产相关工作。

　　依据国家药监局发布的药品委托生产质量协议指南（2020年版），北京公司与各受托公司检定了质量协议，通过质量协议约束双方的职责与义务。对于药品上市许可持有人，我们明确工作内容可以委托，但是职责不可以，持有人对产品的全生命周期负责。在药品的全生命周期过程中，不同阶段的工作是由药品持有人、受托生产企业、受托经营企业、受托药物警戒企业分段或共同完成。因此在签订质量协议前，需要细化职责与义务，并写入质量协议中，确保后续工作的有序进行。

　　在委托生产中还会涉及技术转移与文件交接， MAH需做好与不同受托方的文件系统的衔接工作和监督工作。文件审核时质量负责人更多的是从行政角度、监管角度、合规角度去批准的。还需要对产品质量标准、工艺规程等进行MAH的技术批准。MAH的技术批准，就应该是各个部门的负责人或者是权威人员，由他们进行技术审核，由质量负责人进行合规批准能够确保文件系统的有效衔接。此外还要注意技术转移过程中的文件安全，确保知识产权的安全性。

　　另外建立沟通交流机制是非常重要的，关键点在于受托方审计和质量协议中签订明确沟通交流方式，确保双方沟通及时、有据可查、实际执行与文件要求一致。同时设定一对一联系人，和沟通交流频率，确保交流及时顺畅。

　　对于产品上市放行，首先需要在双方的质量协议、放行管理规程中明确委托双方需要履行的放行职责，受托方质量受权人做产品的出厂放行，MAH的质量受权人做产品上市放行。其次委托双方应明确放行审核资料清单，用于评价放行批次产品质量的所有资料都应提交至MAH审核；资料提交的方式，通过电子版发送至MAH或者纸质版邮寄等方式；MAH审核发现问题反馈以及受托方问题整改回复机制也应提前沟通达成一致，可以是纸质或电子受控表格，针对发现的问题及整改进行沟通反馈。最后在MAH做出最终上市放行决定后，也应及时书面通知受托方，形成一个完整的放行流程。

　　通过完善以上关键节点，在《管理规定》的指导下，中国生物顺利完成了集团内的委托生产，完成保供任务，践行了持有人制度。

　　中国医药报：您认为，目前业内的持有人在落实《管理规定》要求过程中还存在哪些问题和困难？对此，建议从业企业、监管部门如何解决？

　　杨汇川：目前委托生产主要是一个上市持有人面对一家公司进行委托生产。但实际中并不是所有公司都能够承担委托生产全程，因此可能需要多家公司承接委托生产的不同阶段。对于分段委托生产的问题，如何分段生产，如何分段管控，需要药监部门给予管理指导和建议。

　　随着MAH制度实施落地，未来会有更多企业参与委托生产活动。对于一些微型企业和研发型企业来说，可能还存在持有人的质量管理能力、风险防控能力、药物警戒制度责任、赔偿能力等还不成熟的情况，不了解GMP相关法规及质量运行要求，对于受托方的管控要么过严，要么“形同虚设”，针对这种情况，还需要进行详细的风险评估。此外还需要同时监督持有人和受托方双方能够更好地履行责任与义务。因此对于如何对受托方进行现场审计，建议监管部门给予指导建议，以确保能够高效、精准地对受托方进行生产管理和质量管理。目前，已出具相应法规明确对持有人监管管理的管理要求，如《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》等，但对委托方对受托方的审计频次及具体要求、双方沟通机制建立等方面无明确要求，建议增加此方面的具体意见。

　　对于同一集团或同一质量管理体系内的委托生产，是否可以考虑适当缩短考察周期及审计项目，以确保产品快速供应或上市，减少不必要的审核流程。此外，目前的申请主体、申请范围还没有完全放开，对于生物制品特别是疫苗产品的委托生产，只限于特定品种委托生产。此外保险的种类不足、保障不到位，持有人会面临很大的财务风险，产生不稳定因素。

　　另外，在目前的MAH制度下，不能跨境内外进行委托生产。随着生物医药行业出口逐渐形成趋势，目前的形势虽然仅限于原液出口或半成品出口，但未来存在建立境外生产产地的需求。如何受理境内持有人的境外生产的委托生产需求，是需要考虑的内容。

　　在委托过程中，受托方基于掌握的产品技术信息，在进行委托生产或工艺验证时，可能会衍生出新的技术成果。对于这种情况，新技术成果的知识产权的归属，可能出现纠纷，也是需要考虑的情况。

(责任编辑：常靖婕)