□ 中国工程院院士 王琦

党的十八大以来，我国出台了一系列促进中医药发展的政策措施，推动中药创新药产业高质量发展，中医药发展上升为国家战略。2019年发布的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》首次提出要“构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”。2020年发布的《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》指出，“按照中药特点、研发规律和实际，构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系”。

2020年前，中药新药获批上市数量较少，2020年中药注册管理办法改革后，中药新药上市速度提升。2021年，共有12个中药新药获批上市，2022年共有10个中药新药获批上市。今年上半年已有54个中药新药提交上市申请，接近2022年全年的65个和2021年的62个。2023年2月《中药注册管理专门规定》（以下简称《规定》）出台后，“中医药理论、人用经验和临床试验”三结合证据体系的中药特色审评审批制度形成，改革完善了审评证据体系，强调整体观，以临床价值为导向，彰显中医药特色，标志着中药审评审批体系的重大历史性变革。中药创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药审评审批有望全面提速，并进入常态化阶段。

笔者总结了《规定》出台对于中药新药研发的三个重大意义，并提出了保证研发质量的四个方面，希望促进中药新药申请人与审评者的双向奔赴。

改革的三个重大意义

遵循中医药发展的自身规律，具有里程碑意义

中药与化药、生物制品的共同特点是以临床价值为导向，不同点在于中药一般具有“源于临床，用于临床”的特点。中药新药研发，是从临床已有一定人用经验的实际情况出发，通过实验室和临床试验的进一步验证，从而应用到更广泛人群疾病治疗的过程。所以，中药新药研发特点是“临床—实验室—临床”的过程，这明显有别于化药和生物制品研发“实验室—临床”的过程。

中药新药在上市前，多数已有一定的人用经验。一些中药新药的组方配伍，来自于中医经典著作或名老中医的临床实践，具有充分的中医药理论支撑，大量临床实践的验证，包含着丰富的有效性及安全性信息，它不是在实验室中产生的。将已有的人用经验整合纳入中药的审评证据体系，充分体现了对中药人用经验临床事实的尊重。这既体现了具有中药特色的中药新药研发规律，又大大缩短了中药研发周期，提高研发成功率。建立符合中药特色的审评体系，必将推动中药产业的发展。

《规定》在2008年版《中药注册管理补充规定》基础上，充分吸纳药品审评审批制度改革成熟经验，构建了符合中医药规律特点的审评审批体系，实现了从“老鼠点头”到“人点头”的历史性转折，具有里程碑意义。

创新中药新药的研发模式，推动中国式现代化药品监管实践

《规定》建立了符合中医药特点的“三结合”审评审批体系，将药品基本要求与中药特殊性相结合，遵循中药研制的特点规律，提出“以临床价值为导向，重视人用经验，全过程质量控制”的理念，贯穿中药研制各环节；改变了以物质基础作为划分注册类别依据的做法，按照新的中药注册分类（中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂以及同名同方药等）的不同特点，分章节系统阐释，推进有关要求。

为进一步发挥中医药原创优势，促进古代经典名方转化为中药新药，新注册分类将“古代经典名方中药复方制剂”分类从6.1类调整到3类。据报道，目前已有苓桂术甘汤、枇杷清肺饮等经典名方申请3.1类新药获批，清肺排毒颗粒、宣肺败毒颗粒、化湿败毒颗粒、散寒化湿颗粒等申请3.2类新药获批。同时，国家中医药管理局、国家药监局积极组织推进古代经典名方关键信息考证研究工作，先后发布《古代经典名方目录》《古代经典名方关键信息表》等，加快推动古代经典名方中药复方制剂上市。

激活和提升中药产业，促进国民经济发展

中医药是我国独特的卫生资源、潜力巨大的经济资源、具有原创优势的科技资源、优秀的文化资源和重要的生态资源，在经济社会发展中发挥着重要作用。据统计，中药工业主营收入由2012年的5156亿元已增长到2021年的近7000亿元。中药产业是我国具有原创优势的科技领域。

《规定》的颁布，是落实建立符合中医药特点审评审批体系的具体举措，体现了具有中医药特点的中药新药研制规律，必将缩短中药新药研制周期，加快具有临床价值的中药新药上市，加速中药科技成果转化，推动科技优势转化为产业优势，提升中药产业国际竞争力。在新政策的利好下，中药产业将迎来极大的激活和提升，从而促进国民经济的发展。

保证研发质量的四个方面

人用经验的质量控制

人用经验是“三结合”证据体系的核心，获取中药新药人用经验要重视数据的质量和完整性，简化注册过程不等于降低要求。人用经验可以通过真实世界和临床试验研究获得，但需要注意在研发之前就要固定组方，再进行规范化的病例筛选、信息记录、统计分析等。

人用经验的有效性和安全性评价要达到四个相信：中医信，西医信，中国人信，外国人信。在评价时要避免“显著”“令人满意”等描述性词语，采用量化指标，依靠数据、依靠证据。对人用经验的疗效要做到三维评价：一是症状，二是证候，三是疾病。要依据疾病的中医和西医诊疗指南，全面采集治疗前后的症状信息、证候信息，以及与疗效评价直接相关的结局指标，包括实验室指标、功能评价、影像学评价、终点结局等。人用经验安全性评价要以安全为首要条件，开展理论评价、毒理评价、临床评价。

人用经验要形成证据链，中医药理论是中药新药研发的根本，人用经验是证据体系中的核心，临床试验是全球公认的评价手段，只有充分、完整、高质量的证据链，才能纳入中药的审评证据体系。

研发全过程的质量控制

新药研发的理念方向、工艺研究、质量控制、药效学研究、毒理学研究、临床研究环节均需落实以临床价值为导向、重视人用历史的研发理念。要坚持中医药标准与全过程质量控制，有效缩短研发周期，降低研发风险，确保研发出有效、安全、质量可控的中药新药。

中药新药研发过程要做到五“不唯”。

一是不唯成分论。《规定》中不再仅强调“有效成分”和“有效部位”的含量要求，体现了两个重要方向：一是强调临床价值导向，鼓励中药创新研制；二是不再仅以物质基础作为划分类别的依据。在中药新药工艺研究中，应尊重古籍记载的中药用法和人用历史的制备工艺，避免将指标成分的充分提取作为中药复方制剂工艺的研究目标。中药提取物中除有效成分（成分群）外的其他成分，有可能是与有效成分结构相近的化合物，还有可能是对有效成分理化性质或药剂学特征有影响的物质，这与化学药中的杂质不同，工艺研究应充分考虑这些因素的影响，综合考虑伴生物的组成及比例等对有效成分性质的影响。

二是不唯纯化论。要对已有人用经验的中药所用的工艺路线开展合理研究，避免盲目纯化。在对中药复方制剂所含有效成分没有充分认识的情况下，盲目减少服用量、盲目纯化，可能导致“有效的处方”变成“无效的制剂”。

三是不唯药学论。国家药监局2020年发布的《中药注册分类及申报资料要求》指出，具有人用经验的中药复方制剂，可根据人用经验对药物有效性的支持程度，适当减免药效学试验；若人用经验对有效性具有一定支撑作用，处方组成、工艺路线、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致的，则可不提供药效学试验资料；依据现代药理研究组方的中药复方制剂，需采用试验研究的方式来说明组方的合理性，并通过药效学试验来提供非临床有效性信息；中药改良型新药，应根据其改良目的、变更的具体内容来确定药效学资料的要求；中药复方制剂，根据其处方来源及组成、人用安全性经验、安全性风险程度的不同，提供相应的毒理学试验资料，若减免部分试验项目，应提供充分的理由。

四是不唯路径论。中药新药申请可根据中药人用经验对中药安全性、有效性的支持程度和不同情形，选择不同的研究路径，开展多路径研究，即处方来源不同，人用经验的基础不同，则路径不同。对于名老中医经验方、医疗机构中药制剂等已有人用经验的药物研发，可尝试结合真实世界研究与随机临床试验，探索临床研发的新路径；对于已获取高质量真实世界数据，且通过设计良好的观察性研究形成科学充分的证据，也可与药品监管部门沟通，申请直接作为支持产品上市的依据。

五是不唯单药论。中药复方是中医临床治疗疾病的主要手段，是针对相对确定的病证而设的方剂，含有多种成分，能够发挥多靶点的治疗作用，这也是中药新药研发有别于化学药的重要特点。此前，有效成分和有效部位制剂一直是中药新药研发的热点，而《规定》强调临床价值导向，不再仅以物质基础作为划分类别依据的审评理念，将改变中药新药研发“唯单药”的倾向，促进更多满足临床需求、体现临床价值的复方中药新药产品的研发上市。

药材质量的控制

2020年，国家药监局药品审评中心组织制定了《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》，旨在对中药新药药材进行全生命周期的质量控制。

在源头控制方面，一是要固定处方，人用经验和临床试验评价的是固定处方，而非基本方、加减方的疗效；二是要固定药材，对药材基原、产地、采收、加工、炮制、贮藏等因素进行控制。在过程控制方面，在中医药理论指导下，结合人用经验、各药味化学成分的理化性质和药理作用等，固定剂型和制备工艺。在终点控制方面，要注重成品的质量标准控制。

临床研究的质量控制

2021年，我国中药新药研发领域多位专家学者联合发表的《中药新药临床试验质量控制关键问题的专家共识》提出，中药新药临床试验整体质量控制，应由申办者负责建立临床试验整体质量管理体系，研究机构建立适合中药新药的质量保证体系。对于安全性数据，需要重视既往人用经验安全性数据的规范收集，申办者要对可疑且非预期严重不良反应进行判断与报告，研究者在临床试验过程中要及时、完整收集所有发生的不良事件。对于疗效性数据，要做到主要疗效指标数据可溯源，中医证候数据可客观记录，对照安慰剂可多维评价。

近年我国药品监管部门坚持传承与创新并重，对中药科学监管政策进行顶层设计，出思想、画蓝图，定位准、方向明，强政策、推措施，成果出新，行业焕新。“三结合”审评体系的形成，推进了中国特色中药科学监管体系的建设，形成了中药新药研发的重大历史变革，具有里程碑式意义，为中药产业蓬勃发展和健康中国战略实施提供强大动力。

(责任编辑：刘思慧)