近日，2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会落下帷幕。ESMO主席论坛专门遴选并发布的有望改变临床实践的重磅突破性研究，是全球肿瘤学界关注的焦点。

丹娜法伯癌症研究院Jacob Sands博士在主席论坛上公布的一项针对小细胞肺癌的Ⅲ期DeLLphi-305研究结果，引起与会专家和学界的广泛关注。该研究证实，一款可招募患者自身T细胞杀伤肿瘤细胞的创新疗法，能够显著延长广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的生存期。值得关注的不只是其令人振奋的生存数据，该研究还展示了T细胞衔接器（TCE）在实体瘤治疗领域的应用潜力，提示创新免疫疗法有望在更早的治疗阶段发挥作用。

本届ESMO主席论坛还公布了多项突破性成果，涉及个体化mRNA癌症疫苗、抗体偶联药物（ADC）、KRAS抑制剂，以及针对耐药机制的联合治疗方案等。

■ TCE一线维持治疗显著延长ES-SCLC患者生存期

小细胞肺癌具有生长迅速、侵袭性强、易复发的特点，尤其是ES-SCLC，即便患者对初始治疗产生应答，也可能很快出现疾病进展。如何让患者在初始治疗后获得更持久的疾病控制，一直是临床亟待破解的难题。

安进开发的tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的双特异性TCE，能够同时结合肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3，通过将T细胞引导至肿瘤细胞附近，促进T细胞介导的肿瘤杀伤。该药物此前已获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗铂类化疗期间或之后出现疾病进展的ES-SCLC成人患者。

ESMO主席论坛公布的Ⅲ期DeLLphi-305研究，进一步探索了tarlatamab联合阿斯利康的PD-L1抑制剂durvalumab作为一线维持治疗的潜力。该研究共纳入563名接受一线含铂化疗和durvalumab治疗后未发生疾病进展的ES-SCLC患者。研究结果显示，tarlatamab联合durvalumab治疗组患者的中位总生存期（OS）达到21.1个月，durvalumab单药治疗组为12.7个月，联合治疗方案可使患者死亡风险降低58%（HR=0.42）；两组患者的中位无进展生存期（PFS）分别为7.4个月和1.9个月。维持治疗1年后，联合治疗组患者的总生存率达到79%，单药组为53%。

DeLLphi-305研究的意义在于，将一种已在经治患者中获得临床验证的TCE推进到更早的一线维持治疗阶段。对于小细胞肺癌这样进展迅速的疾病，在更早的治疗阶段引入具有新作用机制的药物，有望让更多患者获得生存获益。

■ 个体化mRNA疗法降低黑色素瘤患者术后复发风险

癌症疫苗一直是肿瘤免疫治疗领域备受期待的研究方向。但受肿瘤异质性制约，如何让疫苗准确诱导针对癌细胞的免疫应答，始终是该领域的难题。默沙东与Moderna联合开发的intismeran autogene，力图通过个体化设计破解这一难题。这款mRNA疗法并非针对所有患者使用相同的抗原，而是根据每位患者肿瘤中特有的基因突变，选择相应的新抗原并设计mRNA序列，旨在训练患者的免疫系统识别和攻击携带这些突变的癌细胞。

ESMO主席论坛公布的Ⅲ期INTerpath-001研究，评估了intismeran autogene联合PD-1抑制剂pembrolizumab，作为辅助治疗用于完全切除后的高危黑色素瘤患者的疗效，对照组接受pembrolizumab单药治疗。研究结果显示，在中位随访24.6个月时，intismeran autogene联合pembrolizumab组患者的无复发生存期（RFS）显著改善，复发或死亡风险降低42%（HR=0.58；p<0.001）。研究还达到了无远处转移生存期（DMFS）这一关键次要终点。

个体化癌症疫苗的临床进展提示，癌症治疗正在探索更加贴合患者自身肿瘤特征的药物开发方式。与传统的标准化治疗药物不同，每位患者的疫苗都需根据其肿瘤信息进行设计。目前，intismeran autogene仍是一款在研疗法，其总生存期获益尚待进一步随访验证，但INTerpath-001研究结果为个体化癌症治疗提供了重要的临床依据。

■ CLDN18.2靶向ADC为更多胃癌患者带来希望

紧密连接蛋白18.2（CLDN18.2）已成为胃癌精准治疗领域的重要靶点。2024年，美国FDA批准靶向CLDN18.2的单克隆抗体zolbetuximab联合化疗，用于治疗符合特定条件的晚期胃癌及胃食管结合部癌患者。然而，该疗法对患者肿瘤中的CLDN18.2表达水平有较严格的要求。

阿斯利康开发的sonesitatug vedotin是一款靶向CLDN18.2的ADC药物，可将识别CLDN18.2的抗体与细胞毒性载荷MMAE相连接，旨在通过靶向递送杀伤肿瘤细胞。在其Ⅲ期CLARITY-Gastric01研究中，研究人员评估了这款ADC用于二线及后线治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌、胃食管结合部癌或食管腺癌患者的潜力。研究结果显示，在三线及后线治疗人群中，sonesitatug vedotin组患者的中位OS为10.0个月，对照组为5.0个月。在整体二线及后线治疗人群中，也观察到具有统计学显著性的OS获益。不过，该人群中另一项共同主要终点PFS未达到预设的统计学显著性标准（p=0.053193）。

值得注意的是，CLARITY-Gastric01研究采用了更宽泛的CLDN18.2表达入组标准：患者仅需至少25%的肿瘤细胞呈现CLDN18.2膜染色，且不限制染色强度。而既有获批单抗疗法使用的检测标准，通常要求患者至少75%的肿瘤细胞呈中至强度膜染色。此外，该研究发现，在CLDN18.2表达水平介于25%至不足75%的患者亚组中，同样观察到生存获益信号。

■ KRAS G12C抑制剂为经治晚期肺癌患者带来PFS与OS双重获益

曾经被认为“不可成药”的KRAS，如今已成为肿瘤精准治疗领域备受关注的靶点之一。近年来，针对KRAS G12C突变的sotorasib和adagrasib等药物相继获得美国FDA批准上市，证明直接抑制KRAS蛋白能够为部分癌症患者带来临床获益。然而，对于经治晚期肺癌患者，如何进一步延长其疾病控制时间和生存期，仍是值得探索的问题。

罗氏开发的divarasib是一款在研KRAS G12C抑制剂，旨在通过高效、选择性地抑制KRAS G12C突变蛋白，阻断相关致癌信号，为患者提供新的治疗选择。

ESMO主席论坛公布的Ⅲ期Krascendo 1研究，评估了divarasib用于既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效。该研究达到PFS主要终点和OS关键次要终点：接受divarasib治疗的患者中位OS为17.7个月，中位PFS为9.8个月，经确认的客观缓解率（ORR）约为58%，中位缓解持续时间为11.9个月。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》。

当一个曾经“不可成药”的靶点已有对应药物成功上市时，研发人员面临的新问题是：能否通过更加精细的分子设计和药物优化，让患者获得更持久的治疗获益。对于KRAS这类在肿瘤发生和发展中发挥关键作用的靶点，深入理解其蛋白结构、药物结合特性和潜在耐药机制，有望为下一代靶向疗法的开发提供重要支持。

■ ADC纳入围手术期治疗有望降低膀胱癌患者复发风险

ADC已经在多种晚期癌症的治疗中取得重要进展。随着临床证据不断积累，研究人员开始探索新方向：能否让这类创新药物在癌症更早阶段发挥作用，帮助患者降低术后复发风险？此次ESMO主席论坛公布的Ⅲ期VOLGA研究数据，为这一方向提供了新佐证。

VOLGA研究评估了靶向Nectin-4的ADC药物enfortumab vedotin联合PD-L1抑制剂durvalumab的围手术期治疗方案，用于不适合接受或拒绝顺铂化疗的肌层浸润性膀胱癌患者的疗效。联合治疗组患者于手术前接受enfortumab vedotin与durvalumab联合治疗，并在手术后继续接受durvalumab辅助治疗；对照组患者接受根治性膀胱切除术，并可根据适用标准接受术后辅助治疗。研究结果显示，该联合治疗方案可将患者疾病进展、复发、未能接受手术或死亡的风险降低49%（HR=0.51）。研究开始两年后，联合治疗组患者的无事件生存率达到64%，对照组为45%；两组患者的总生存率分别为78%和69%。研究同时达到无事件生存期（EFS）主要终点和OS关键次要终点。

对于可以接受手术的患者，治疗目标不仅是缩小肿瘤，还包括尽可能降低复发风险，并争取长期生存。VOLGA研究结果提示，将ADC与免疫检查点抑制剂纳入围手术期治疗，有望为实现这一目标提供全新方案。

■ EGFR联合MET靶向治疗方案有望破解肺癌耐药困境

靶向治疗显著改变了EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗格局。不过，即便患者初始对EGFR抑制剂应答良好，治疗后期仍可能出现获得性耐药，而MET通路异常激活是其中重要的耐药机制。对于这类患者，单纯继续抑制EGFR可能难以充分控制肿瘤进展。

本次ESMO主席论坛公布的Ⅲ期SAFFRON研究，评估了EGFR抑制剂osimertinib联合选择性MET抑制剂savolitinib，用于既往接受osimertinib治疗后疾病进展、伴MET高表达或MET基因扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效。研究结果显示，联合治疗组患者的中位PFS为7.6个月，化疗组为5.4个月；两组患者中位OS分别为17.8个月和12.9个月，联合治疗方案可使患者死亡风险降低32%（HR=0.68）。

值得关注的是，SAFFRON研究并非针对所有经EGFR抑制剂治疗后疾病进展的患者，而是通过生物标志物检测，筛选存在特定MET异常的患者。这项研究凸显了精准治疗的另一层意义：不仅需要在治疗开始前找到驱动肿瘤生长的关键突变，也需要在耐药发生后重新理解肿瘤的分子特征。通过识别耐药机制、选择适当的靶向药物组合，有望为既往经靶向治疗后疾病进展的患者提供更多治疗选择。

通过本届ESMO主席论坛上发布的多项重磅研究可以看出，肿瘤治疗正迎来一系列重要变革。DeLLphi-305和INTerpath-001研究显示，TCE和个体化mRNA癌症疫苗等创新疗法正在积累更有说服力的临床证据。CLARITYGastric01和VOLGA研究表明，ADC药物的创新正在向更精准的靶点选择、更精细的患者筛选及更早期的治疗阶段拓展。Krascendo 1和SAFFRON研究则提示，靶向治疗虽已取得长足进展，但研发探索远未停歇。如何进一步提升患者获益、解析并克服获得性耐药，仍有待持续深入的科学探索。

这些进展也凸显了药物研发中一个重要的共同需求：无论采用何种治疗机制，充分理解肿瘤生物学、建立可靠的研究模型，并通过生物标志物找到潜在获益人群，都是推动创新疗法走向临床应用的重要基础。随着更多创新机制药物进入临床验证阶段，研究者正在直面更为复杂的科学问题。而将这些研究成果真正转化为患者可及的治疗选择，仍需要药物发现、开发和转化研究各个环节的持续努力。 （药明康德供稿）

(责任编辑：刘思慧)