进行0期临床试验:药物研发新理念

  • 作者:白 毅
  • 来源:中国医药报
  • 2014-09-06 09:01

    编者按
    近日,由中国生物工程学会等18家学(协)会、科学时报社联合深圳市人民政府主办的第五届中国生物产业大会在深圳隆重举行。围绕“培育生物产业,发展绿色经济”的主题,大会聚焦于生物领域前沿技术和产业的诸多热点。6月28日,本报5版对本届上会基因组学与产业发展的相关热点话题进行了报道。今天,本报将就大会上另一热点话题——药物研发0期临床试验,以及大会生物产业专题展览的有关情况进行报道,以期提供更多信息,让广大读者全面了解本届生物产业大会的众多热点。 
     
    随着发现新的化合物越来越难,新药开发的成本越来越大,近年来,制药公司都希望能尽早发现新化合物的“不良”苗头,以减少新药临床研发的风险。在日前召开的第五届生物产业大会上,专家表示,由于可以为后续进行的临床试验提供功效资料和成功机会,进行0期临床试验正逐渐成为国际新药研发的新理念和新趋势。
    优势明显
    0期临床试验是指活性化合物在完成临床前实验后,但还未正式进入临床试验之前,允许研制者使用微剂量在少量人群进行药物试验以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据。中国工程院院士桑国卫在大会报告中介绍了当前国际新药研发的若干新趋势。他谈到,新趋势之一,就是促进新药尽早开展临床评价,由此提出了0期临床试验的理念。0期临床试验为Ⅰ期临床试验前的早期探索性试验,涉及比Ⅰ期更少的资源,能更有效地向前开发有希望的候选药物,减少在那些不可能成功的候选化合物上浪费时间和资源,较早发现有希望的候选化合物。
    北京天坛医院副院长王拥军教授在本次大会生物医药产品的临床研究与市场发展论坛中介绍说,0期临床试验又称为“微剂量”试验,是探索性创新药研究中的一种研究方法。所谓微剂量,是指低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂量的1/100。王拥军也强调,使用微剂量的新药先在少数人群中进行试验,可以使新药研制者在进入到昂贵的正式临床试验前,花费少量的资金收集到极有价值的新药在人体的安全性及药代动力学数据,从而指导下一步的临床研究。同时,如果新药在0期临床试验中出现安全性问题,新药研制者便可及时放弃进一步的临床试验,从而避免不必要的巨额资金投入。此外,由于有了第一手的新药在人体的安全性和药代动力学数据,新药研制者可以根据这些数据制定更科学的下一步临床试验方案,使后期的临床试验得以顺利开展。
    慎选药物
    王拥军表示,0期临床试验的目的是验证在非临床模型中发现的药物作用机制能否在人体重现;用人体替代组织寻找生物标记物;建立新的影像探针,评价药物的生物分布、结合特性以及靶向效应;评价两个或两个以上类似物的药代动力学和药效学(PK/PD),帮助选择未来进一步研发的最好化合物;决定计量范围和给药顺序;在1期临床之前提供人体PK/PD关系数据。
    “发展0期临床试验可以提高药物临床研发效率,但是并不是所有的药物都适合进行0期临床试验。”王拥军表示,申请0期临床试验的药物适用范围是有限的,要进行这种方式的临床试验,药物必须有较宽的治疗窗、明确的治疗靶位和确证的生物标记。也就是说,“作用于靶点(产生理想效应);宽治疗窗(如抗癌药物);低剂量和短时间(小于等于7天)暴露产生PD效应;在相对小样本中(小于等于10~15人)实现药物靶点效应”,满足这些标准才是0期临床试验中的理想药物。
    “聚ADP-核糖抑制剂ABT-888在晚期癌症患者中的试验。这证明了意在验证原理的0期临床试验作为抗肿瘤药早期开发的可供选择的模式。”桑国卫表示。
    据介绍,雅培公司在2007年首先进行了抗肿瘤药ABT-888的0期临床试验。ABT-888是一种聚ADP-核糖抑制剂。雅培进行0期临床的目的是寻找服药患者体内的生物标记物变化。在0期临床试验中,他们确立了抗癌药物ABT-888的生物化学和药代动力学特性,并且通过试验结果避免了在后期临床试验中的单一疗法,而选择了组合疗法,从而加速了ABT-888的开发。
    继续探索
    近年来,生物标记物、模型和模拟技术、定量药理学等新方法和技术已使创新药研发取得了跨越式的进步,而“微剂量”研究的使用,也成为了有价值的“武器”之一。但是,“因为以前利用生物标记来研制治疗其他疾病如艾滋病的新药研发工作常常以失败告终,这种测试是否真能加速新药研制并不确定;因为使用的剂量过小,0期试验所获得的安全性及药代动力学数据并不能真实反映药物在治疗剂量小下的真实情况,这些数据甚至有可能产生误导。”王拥军同时也指出了几个0期临床试验本身的不足。他指出,对于创新药物研发而言,采用“微剂量”的0期临床试验只是研发方法中的一种,还需通过时间和实践的检验;作为其支持依据的非临床研究和评价,也需要在实践中不断探索。
    从目前来看,即使在有丰富创新药研发经验的欧美国家跨国制药企业,该方法的应用也不普遍,这是由于:第一,大型制药企业已建立起一套系统化、规模化并经过长期运营的比较成熟的药物临床研发系统,新方法、新理念的引入需要一个过程;第二,“微剂量”研究并不能真实反映药理学剂量所产生的药效,而这对于后续临床试验十分重要;现在进行0期临床试验的目的是加快药物的整体开发效率,但在没有经验或经验不足时,有人会认为这反而会延缓药物进入Ⅰ期临床试验的进程。 
    

(责任编辑:)

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