编者按
    与2005版《药品注册管理办法》相比，新版《药品注册管理办法》（以下简称新版法规）在对注册分类6的化学药品临床试验的要求方面将“注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免予进行临床试验”删除，而对于“口服固体制剂”和“需要用工艺和标准控制药品质量的”品种的临床要求则保持不变。 
    以往，皮肤外用制剂在所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的前提下，多免于临床试验而直接批准生产。目前，由于新版法规对注册分类6化药的临床试验要求存在上述变化，使皮肤外用制剂仿制时的临床试验要求成为众多申报该类品种的申请人关注的焦点。
    本文作者参考国外同类品种仿制研发及审评的现状、相关研究进展情况，并结合我国国情和管理的相关考虑，对该类药物临床试验技术要求提出几点建议，以期帮助国内相关品种研发者更好地把握相关技术点。

    新版法规中关于注册分类6的化学药品临床试验要求的变化，为众多申报该类品种的申请人所关注。以下，笔者对美国食品药品管理局（FDA）批准的皮肤外用仿制药临床试验情况、皮肤外用仿制药生物等效性评价方法进展等进行介绍和分析，并提出几点自己的看法。

    获FDA认可的仿制药临床试验

    笔者通过查询FDA发布的相关指导原则，以及美国已上市皮肤外用仿制药上市前研究信息和相关参考文献发现，FDA认可的皮肤外用仿制药物在生物等效性研究上大致有三类情况：
    生物等效性试验的豁免  对于皮肤外用溶液剂，当药物的活性成分可从剂型中完全释出，并且溶液中不含任何对药物活性成分吸收有影响的辅料时，则可以豁免临床试验。 
    体内药效法  此类方法的前提是药物产生的效果对用药剂量的变化有足够的灵敏度以检测出两种药品的不同之处。研究显示，皮质类固醇激素在应用部位可引起皮肤褪色，并且这个反应已被证实与临床有效性相关。FDA在1995年的指导原则中提出，皮质类固醇激素外用制剂可采用皮肤褪色试验（skin blanching study）来进行受试制剂与参比制剂的比较。
    临床试验法  除上述两种情况以外，对于大多数皮肤外用制剂，其生物等效性研究需要通过临床终点来评价，即需要进行临床等效性试验。
    通过查询FDA批准的皮肤外用仿制药所进行的临床等效性试验评价信息笔者发现，这些试验均采用受试制剂、参比制剂及参照品（安慰剂）进行三组平行对照设计，且多以治愈率的差异作为临床终点，如治愈率的差异的90％置信区间落入-20%～＋20%之间，则认为受试制剂与参比制剂等效。这类试验采用病例数较大，通常在450~800例之间，从试验结果90%置信区间范围多较接近非等效性界限的情况分析，该类试验的失败率常常较高。

    生物等效性评价方法有待完善

    目前，国外大多数皮肤局部外用药物的生物利用度和生物等效性还必须通过传统的、花费较大、耗时且相对不灵敏的临床试验来进行评价，因此，FDA一直在寻找可供选择的方法学，以试图减轻那些具有价格竞争力的有用产品的商业化过程的负担。
    1998年，FDA工作组曾提出皮肤药代动力学（DPK）方法（该方法类似于系统给药的浓度时间曲线的应用），并拟将其作为确定局部皮肤外用药品生物等效性的研究方法，以替代临床试验。然而，在过去十多年里， DPK方法一直是科学界激烈讨论的话题。大家都关注该方法用于评价体内局部生物利用度/生物等效性的适宜性和重现
    性。经过对于该方法学的后续研究、验证以及不断的争论之后，由于其在角质层中药物浓度与临床有效性之间缺乏相关性，以及DPK结果在试验室与试验室之间存在差异（后一问题近来认为是缺乏标准化程序所致）等原因，FDA于2002年5月撤消了其“用于角质层中药物浓度测定的药代动力学”的指导原则草案。 
    此外，诸多研究者正致力于探索其他可行的局部药代方法，尤其是微渗析方法，以期替代临床试验来评价药物在皮肤局部的生物等效性。但应用这些方法的前提是，该方法必须是经过验证且有效的。只有满足了这个前提，它才可能被用来测量局部药物生物利用度并用以生物等效性评价。由于存在一些未能解决的问题，这些方法仍在进一步的研究完善中。

    试验设计应科学合理

    结合上述国外同类品种仿制研发的现状及相关问题的分析，笔者对新版法规下皮肤外用仿制制剂的临床试验要求提出以下几点建议：
    1.采用何种局部药代动力学方法对皮肤外用药物进行生物等效性评价是科学界近十年来一直激烈争论的问题。目前，FDA也在努力探索适宜的方法以替代目前该类药物所采用的临床等效性试验。结合我国国情及相关管理的考虑，建议对临床前药学和药理毒理方面进一步严格要求，做到严格把控仿制品与被仿制品之间质量的一致性，以确保临床用药的安全有效性。理由是，就我国相关企业的实际情况而言，首先，对于皮肤外用仿制药一直以药学质量控制，以及动物皮肤局部安全性评价的方法来支持其的上市申请；同时，从已上市该类品种的回顾性分析可知，采用该评价标准而获得上市许可的产品，其临床使用的安全有效性情况尚可。其次，采用临床等效性试验评估生物等效性的方法存在相对不灵敏的缺点，而作为在安全、有效、质量控制方面已有较多信息的仿制药来说，采用该方法还存在耗时且花费较大的缺点。
    2. 在药学方面，建议在以往技术要求的基础上，以原研产品为对照进行对比研究，以保证仿制品与被仿制品之间辅料及配比的尽可能一致性；同时建议进行体外透皮吸收对比试验，以了解仿制品与原研品在透皮吸收程度上是否存在差异，并依此进行处方工艺的筛选。该项试验需关注所采用的离体皮肤（人或小型猪）或聚合物膜的来源及供给、试验的“质量控制”等，以确保该项试验的意义及结果的可评价性。
    3. 在药理毒理方面，建议在动物局部安全性试验中，除以往的基质对照外，增加原研产品作为阳性对照，以充分了解仿制品与原研产品之间在局部皮肤安全性上是否存在差异。
    此外，对于不能做到上述要求且难以说明质量一致性的品种，建议进行设计科学、利于评价的临床等效性试验，以证实其临床用药的安全有效性。（作者单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心）

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