幽门螺杆菌（HP）是一种常见的可长期定植于人类胃黏膜的革兰氏阴性微需氧菌，与许多消化道疾病有着紧密的联系。1994年，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）正式将HP感染列为第Ⅰ类人类致癌因子，这是目前为止唯一被列入致癌因子的原核生物性病原微生物。HP的发现是消化性溃疡病因学和治疗学上的一场革命，根除HP才能降低或预防溃疡复发已作为临床共识和治疗原则之一。为推动和规范HP相关疾病的防治，自2000年以来国内外先后制定了若干个相关共识意见。同时，随着HP的细菌学变迁和HP对抗生素耐药种类和耐药水平的巨大变化，临床用药的指导思想也在发生着根本的变化，这些变化在非临床药效学试验方法选择、阳性对照设计、试验结果评判等方面具有积极的参考价值。 
    
    新药非临床药效学HP试验 
    
    新药非临床药效学研究的目的是：研究新药作用机理、反映新药作用特点、提供新药临床试验方案设计和参考等。在新药注册申请的非临床药效学研究中，首先应明确为什么要做HP试验，以及做什么和怎么做，其次是评价试验系统的科学性，进而统筹所有的药效学试验和评价HP的非临床研究意义及其价值所在，如是支持治疗消化性溃疡还是拟用于胃癌前期病变的相关疾病。 
    
    1.明确研究方向和目标 
    
    新药对HP作用的非临床药效学探索研究首先要通过了解HP研究进展和已达成的共识，明确试验的方向与临床目标，设计非临床药效学试验方案，探索研究新药的作用特点和可能适于治疗的疾病。要不要进行HP试验需要清楚新药是用于消化性溃疡还是胃癌前期病变的相关疾病，并要明确是探索研究还是求证试验。立项新药用于根除HP要权衡与现有标准治疗方案用药之间的利害，对于新药根除HP是单用还是合用其他药物，主要目的是制酸、根除HP还是保护胃黏膜或用于胃癌前期病变的相关疾病必须明确，即便是探索研究也要明确试验的必要性。 
    
    2．依据循证结论确立研究方案 
    
    做新药非临床HP研究要在了解和掌握循证结论后再确定研究方案。目前非临床药效学HP研究鲜有权威性的报道，原因是基础医学研究更多在于探索HP对动物是否感染、菌株毒力、动物与人胃黏膜对HP增殖的影响方面，而在非临床单纯药物HP研究上的规范研究很少，在动物模型上的药效研究更少；研究多集中在对整体动物模型的造模研究、对HP疫苗模型的探索研究和对胃的癌前病变的研究，少有针对在消化性溃疡动物模型上根除HP的研究。体外试验研究文献有的并未反映出体外试验中的问题，如菌种采集、保存、运输、传递、毒力检查问题，气体环境的制造（HP是微需氧菌）、培养基的选择、药敏试验方法的选择问题等，这也提示我们对试验系统可靠性更需要重视。人们在检索国内相关研究文献报道时发现，化学药品HP研究的受试物大多都是PPIs和抗生素，这些受试物清除HP的作用已经得到人体临床的确证；中药HP研究的体外试验很少，所报道的研究缺少统一规范的方法，多采用试管菌液稀释法和抑菌环法（这些方法相对于菌液稀释法误差大、易受主观因素干扰），无一篇采用国际认可的微量菌液稀释法进行试验，因此研究结果并不可靠。 
    
    3．重视试验环节对评判的影响 
    
    体外试验要提供详细、完整的试验报告，参考权威报道不要流于泛泛的试验文献；要重视试验环节对试验结果的影响、菌株来源和质控菌鉴定、培养基选定和试剂的使用、对照药的选择依据和文献报道参考、受试物配制和质控、试验方法的可靠性和公认程度、试验条件保证和对最小抑菌浓度（MIC）的影响（如微需氧条件、细菌接种量、培养基应用等）；注意试验的对照和重复，并将各条件下的试验结果列表报告并分析各种因素对MIC的影响情况；关注阳性对照的结果与文献报道结果的区别和影响因素。 
    
    新药非临床药效学评价建议 
    
    从1983年发现HP至今，在这30年的研究历程中，其临床研究成绩远多于非临床药效学探索试验，原因是HP宿主范围窄、临床分离的菌株感染动物的稳定性差、重复性差、定植力难以确认，实验室间结果可比性不强，HP特征难以准确地与疾病状况紧密联系在一起。HP动物模型菌株SS1的确定和动物模型的初步形成为新药研究提供了辅助工具，临床治疗上对HP根除的研究进展推动了体外HP试验研究的开展，促进了根除HP和探索HP感染的相关疾病治疗手段和方法水平的提高。明确试验目的对于新药非临床HP试验研究最为重要，如筛选药物还是探索作用特点、用于清除HP还是治疗具体疾病、应用体内模型动物实验还是体外抑菌试验，以及质控菌鉴定、体外试验条件控制、动物模型成功确证、阳性对照药选择、试验重复等影响因素的控制，这些是对试验报告评价的基础支持。 
    
    评价新药非临床试验研究时，对不同来源受试物应该区别对待和采用合理的权重，评价中信息的采集和取舍主要依据于试验研究报告，要依据相关法规和指导原则对不同受试物的要求内容，并参考既往的审评HP试验的技术标准，结合学科专业领域发展成果形成的共识。对新药申请范围和各种受试物首先应进行一致性评价，对不同的受试物进行区别考虑后再做出差异化处理。比如，对于没有人用历史的化学创新药、中药有效成分和有效部位、天然药物，评价着重点在HP研究的目的、探索研究、体现药物作用特点的研究（重点在研究的科学逻辑证据上）；对于有人用历史的已上市化学药品、中药复方制剂，评价着重点在于试验系统的科学性、验证性试验结果的判断。目前用于消化性溃疡或关联疾病的新药，在临床试验期间都尝试对HP根除作用开展探索研究，非临床HP研究的结果是否支持临床试验在医学伦理评判中具有价值和意义。 
    
    客观上，新药的注册审评是在发展中提高、丰富认知后继续完善，逐步形成技术标准；对于非临床药效学研究内容与临床试验研究结果的关联性是有必要进行研究探讨的。新药药效学研究应借助非临床损伤性试验来探索药品的作用机制、指导研究方案设计和临床试验，临床试验研究结果是药品上市的主要依据，最终批准上市产品的说明书内容是根据临床试验结果确定的。譬如，药品使用说明书中关于新药对HP的根除作用是以临床研究的确定结果为依据的，非临床有效性研究结果没有在临床中得到印证，使用说明书是不宜写入对HP抑杀或根除作用内容的；如果可能，应回溯临床前药效学研究项目和结果，分析非临床研究与临床研究的关联程度，这样既可以为新药使用说明书撰写提供参照依据，同时也对非临床有效性研究的必要性和选择性提供参考证据。所以，着手开展非临床药效学试验与临床试验的回顾性对比分析研究，对丰富新药技术审评手段和评价依据的科学性将会大有裨益。 
    
    （作者单位：国家食品药品监管局药品审评中心） 

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