今年4月中旬，阿斯利康公司以12.6亿美元收购Ardea生物科技公司，从而获得了后者的痛风候选药物Lesinurad。Ⅲ期临床试验表明，该药可以缓解痛风患者的高尿酸血症。与此同时，武田制药公司也以8亿美元收购URL制药公司，从而获得了在美国销售秋水仙碱药物的特许经营权。对于近40年美国食品药品管理局（FDA）只批准两个新药上市的痛风治疗领域，痛风新药开发再次受到关注。如今，正在开发的新药有一个正在等待FDA审查，至少5个已进入Ⅱ或Ⅲ期临床试验。  
    
    治疗药物有限 
    
    据估计，全球痛风患者可能达到1500万人。痛风是一种由血清中嘌呤代谢终产品尿酸过量导致的关节炎性疾病。血清尿酸水平超过6毫克/分升将会导致高尿酸血症。同时，在关节和其他组织形成的尿酸盐结晶可引起疼痛性炎性痛风发生。 
    
    从上世纪60年代中期开始，别嘌醇就是痛风的主要治疗药物，但远远不能满足临床需要。同时，在过去的十年里，痛风的学术研究热潮促使了科学家们对该疾病生物学和流行病学的深入了解，为新药开发奠定了基础。然而，尽管别嘌醇的价格和临床疗效优势可能会使其他新药进入一线治疗困难重重，但制药公司确信该市场上仍有较大的开发空间。 
    
    目前，临床上痛风的治疗主要有两种选择：利用降低尿酸药物治疗基础疾病或者使用抗炎药物来防止或减轻疼痛。 
    
    降低尿酸药物主要是别嘌醇。别嘌醇是至今惟一能通过有效减少尿酸生成、降低血及尿中尿酸的水平来治疗原发性痛风的药物。它在体内能竞争性地抑制次黄嘌呤醇的活性，使次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸受阻，从而降低血尿酸的浓度。 
    
    就抗炎药物而言，非甾体抗炎药(NSAIDs)是治疗痛风急性发作最常用的药物。该药通过减低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成，而减少尿酸结晶的沉积和减轻炎性反应，从而起到止痛作用。非甾体抗炎药主要用于急性痛风，对一般疼痛、炎症和慢性痛风无效，秋水仙碱即是其中的代表。该药的药用价值最早于公元1世纪就被发现，而有关其用于治疗急性痛风的数据则可追溯到1810年。不过长期以来，单成分的秋水仙碱都未获FDA批准，含有秋水仙碱的复方产品1939年被FDA批准，联合使用可增加尿酸在尿中排泄。最终在2009年7月30日，FDA批准Colcrys（一种秋水仙碱口服制剂的商品名）用于治疗急性痛风发作和家族性地中海热。 
    
    FDA再批新药 
    
    虽然近年有两个降低尿酸的药物获得FDA批准上市，但要想获得认可依然是困难重重。 
    
    武田制药公司的非布索坦(Febuxostat,Uloric)2009年2月在美国获准上市，这是近40年来第一个获得FDA批准的用于治疗高尿酸血症的痛风治疗药物。该药是新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，其疗效和选择性均超过别嘌醇。非布索坦的服用剂量为每日一次，一次40毫克或者80毫克，但是非布索坦不推荐用于无高尿酸血症的痛风患者。目前我国已有多家企业正在申报临床。 
    
    2010年9月14日，FDA批准了另一个治疗痛风的新药——Savient制药公司的Krystexxa(Pegloticase)，用于常规治疗无效或常规治疗无法耐受的成年痛风患者。Pegloticase是聚乙二醇化的重组尿酸氧化酶，可将尿酸转化为尿囊素，后者比尿酸具有较高的溶解度且更容易排泄的分子。该药物的给药方式为静脉注射，每两周注射一次。212例患者6个月的临床试验证明了其有效性。 
    
    但是，正如美国北卡罗来纳州杜克大学的风湿病学家John Sundy所说，尽管非布索坦比最常用的处方药别嘌醇耐受性、安全性、有效性更优，但由于费用昂贵，应用范围并不如别嘌醇，只能用于最多5%的超级难治性患者，成为近年上市后销售额最低的药物。 
    
    降低尿酸仍为主流 
    
    目前已有多个痛风治疗新药进入到开发的晚期阶段，不过在研究思路上仍旧是以降低尿酸和抗炎为主。 
    
    研究显示，血清尿酸水平在6毫克/分升~7毫克/分升的患者，其痛风急性发作率是5毫克/分升~6毫克/分升者的两倍。将血清尿酸水平降低到6毫克/分升可能会更好。 
    
    尽管非布索坦开启了降低尿酸新药研究的新篇章，不过，2005年，武田制药公司首次报道的非布索坦Ⅲ期临床试验结果显示，非布索坦80毫克的疗效优于非布索坦40毫克、别嘌呤醇300毫克/200毫克，血尿酸水平降到6.0毫克/分升的比例分别是67%、45%、42%，三者之间有统计学差异。 
    
    目前，进入Ⅲ期临床试验的降低尿酸药物是Lesinurad。Lesinurad是一种促尿酸排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。既往在痛风患者中进行的探索性研究显示，Lesinurad联合别嘌醇可比单用别嘌醇更有效地降低血尿酸。而对Lesinurad联合非布索坦治疗痛风患者的研究也显示，200毫克~400毫克的Lesinurad与40毫克非布索坦联合治疗的耐受性良好，并可明显降低尿酸。 
    
    另外，目前已进入Ⅱ期临床试验的3个降低尿酸药物包括：Metabolex公司的Arhalofenate、Pharmos公司的Levotofisopam和BioCryst公司的BCX4208。前两个药物在促进尿酸排泄的作用上类似Lesinurad；后一个药物可以通过抑制黄嘌呤氧化酶上游的嘌呤核苷磷酸化酶，从而降低尿酸产生，即将进入Ⅲ期临床试验。 
    
    抗炎之路困难重重 
    
    除了正在开发降低尿酸的药物之外，制药公司还在尝试开发控制痛风发作症状的药物。 
    
    2006年的一项研究表明，关节中的尿酸盐结晶可激活炎性物质，导致活性白细胞介素-1β(IL-1β)产生。基于这一生物学研究基础，诺华公司和Regeneron公司都在尝试开发IL-1β阻断药物，但纷纷遭遇挫折。 
    
    诺华的抗IL-1β单克隆抗体Canakinumab的Ⅲ期临床试验数据显示，与注射类固醇相比，该药具有良好的缓解疼痛作用，其风险也有所降低。尽管如此，去年由于FDA咨询委员会对该药提出安全问题担忧，最后遭到FDA拒绝。诺华已启动Canakinumab的进一步试验，以解除FDA对该药的安全担忧。 
    
    5月份，FDA咨询委员会同样投票反对批准Regeneron公司的IL-1诱导受剂Rilonacept，指出其安全数据不足和可能存在导致恶性肿瘤概率增加的问题。8月初，FDA拒绝批准Rilonacept用于预防痛风急性发作，并要求Regeneron公司提供更多的临床数据。 
    
    对于大多数痛风患者，非甾体类抗炎药、类固醇和秋水仙碱都具有良好的疗效。因此，即使IL-1β最终获得批准，也只能用于少数的难治性患者。 

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