中国医药报记者  黄每裕
    “路漫漫其修远兮，吾将上下而求索……”
    ——谨以此文献给勇于开拓、甘于奉献，为打造药品“重磅炸弹”付出智慧、心血和汗水的白云山人。
    “特别新闻”震撼业界
    “金融危机”是挑战更是机遇。
    对白云山制药股份有限公司而言，销售数据对此给予了准确的佐证：即使在最困难的金融危机下，该公司也仍然逆市飘红，生产经营保持着强劲增长势头，销售、利税实现了两位数以上的增长。而这得益于白云山制药始终把“科技是第一生产力”作为核心价值理念。今年，该公司又传出了一则利好消息：由该公司自主研发的头孢菌素类全新化合物——头孢嗪脒，获得了美国专利授权（USP）。而在去年，该项目获得科技部“重大新药创制”专项支持。最近，该公司又与华南地区实力最雄厚的新药研发技术平台“华南新药创制中心”签署了合作协议，即将共同研制这个全球独创、具有自主知识产权的新药，攀登抗生素领域的世界最高峰。
    人们记忆犹新，第一个创新药头孢硫脒（商品名“仙力素”）被业界誉为“重磅炸弹”，那么，第二个一类新药头孢嗪脒，无疑又是一颗威力更大的“重磅炸弹”了！待它横空出世之后，白云山人将同时拥有自新中国成立60年来仅有的两个国家原创头孢类抗生素新药！
    头孢嗪脒到底是何许药也？近日，广州白云山制药股份有限公司总经理兼白云山制药总厂厂长陈矛在为记者解开这个谜之前，先把头孢嗪脒获得此项专利的特殊意义强调了一番。他说，众所周知，美国是全球最大的医药市场，特别在新药开发方面一直引领世界前沿，各国医药开发商均将其创新成果获得美国专利作为其产品开发战略的重要环节。获得USP专利授权，标志着这项研究成果达到了世界级水平。
    由于审查非常严格，每年获得美国专利授权的药物简直凤毛麟角！据该厂法律保障室主任许淑文介绍：全球以创新研发著称的美国默克公司2001年度获得美国专利授权的抗生素类药物仅14件，而其中内酰胺类抗生素仅两件，还集中在青酶烯类，并非头孢类。通过Pharmaprojets数据库检索到，2006～2009年全球在研头孢菌素类药物为3项。白云山人敢于逾越这道近乎高不可攀的雄关，一方面说明白云山人很有雄心壮志，同时也说明他们对自己的“家底”了解得很透彻，对企业的科研实力充满信心。
    接着，陈矛又说到：“还有更令人出乎意料的事，此专利的申请竟以最短的时间批下来了！”
    短时间获得授权对于代理本专利的全球最大知识产权律师事务所之一的Finnegan律师所的Ninlingwan律师来说都感到意外，这是她代理的药品类专利第一个能在这么短时间获得授权的。据她介绍：向美国申请药品专利，一般都要等候3~5年，甚至更长的时间才能批复下来。而这次白云山的头孢嗪脒专利申请，只历时不到3年就大功告成了！这也从一个侧面揭示头孢嗪脒的确具有独特的创新性。
    据许淑文介绍，目前，对专利新颖性的审查各国大多采取绝对新颖性标准，即在该发明申请日前全球范围类没有同样的技术被报道和使用；同时与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步。头孢嗪脒从2004年开始研究，当年申请中国专利并顺利获得授权。中国专利申请公开后，化学领域全球最权威机构美国化学文摘CA收录了本专利。从此，全球药物研发人员通过CA、世界主要专利数据库可以检索到由白云山制药研发的头孢嗪脒，并从中了解到白云山在头孢类抗生素前沿研究领域的领先地位。正如白云山制药分管科技工作的副厂长朱少璇强调的，以往全世界所有头孢类抗生素药物的专利都由外国人拥有，我们只有“望洋兴叹”。如今，白云山人实现了突破。
    知识产权是医药企业的核心竞争力，市场竞争归根到底就是知识产权的竞争。陈矛强调：头孢嗪脒获得美国专利授权成为白云山制药为了实现产品海外布局专利先行战略，参与国际竞争的最好诠释。
    神奇的“头孢兄弟”
    现在，让我们再来解开头孢嗪脒这个“谜”。
    水有源，树有根，要说头孢嗪脒，得先从它的“兄长”头孢硫脒说起。头孢硫脒是白云山制药总厂的独家产品，一种抗革兰氏阳性菌的新型半合成头孢菌素，是我国第一个也是迄今惟一由中国人研制的拥有自主知识产权的半合成头孢菌素产品，已成功上市10多年。它的研发历程曲折而漫长，归纳成一个要点，就是白云山人慧眼识宝，把一个被打入“冷宫”20年的科研成果挖掘了出来，经过5年不懈努力，终于研发成功并推向市场，造福了无数患者。
    头孢硫脒虽然属于“第一代”头孢类抗生素，但又对革兰氏阳性致病菌身怀“必杀技”，对付肠球菌和耐甲氧西林金葡菌（MRSA）也有一套“杀手锏”。临床验证表明，它比其他兄弟（包括第二代、第三代头孢菌素）在这方面的本领更高强，疗效更胜一筹，完全可以作为抗感染的一线用药和首选药物。
    鉴于头孢硫脒（仙力素）的临床特点，其销售量“芝麻开花节节高”。有关资料显示，目前我国医药市场上约有数百个抗感染类药物，头孢硫脒的年销售量后来居上，现已跻身前列。此外，头孢硫脒（仙力素）也先后获得了2006年度国家技术发明二等奖、第十届中国专利优秀奖等多项重大奖励，可谓“名利双收”！
    既然头孢硫脒身手不凡，足以为白云山打出一片新江山，“桃子”很久也摘不完，为什么又马不停蹄地开辟新战场，研发起头孢嗪脒来了呢？面对这一疑问，陈矛满怀豪情地说：“这是我们白云山人一贯的思想作风和工作态度，永不满足于已有的成就，勇于不断攀高峰。”
    “上新项目也是我们白云山人居安思危意识的表现。头孢硫脒虽然具有临床优势，但也有它的短板，我们要针对它的不足开发其二代产品。同时，由于有头孢硫脒十几年的市场基础，相信其升级换代产品会有好的市场预期。”朱少璇副厂长从技术的视角阐述继续创新的迫切性。
    为了补齐头孢硫脒这些“短板”，白云山制药的科技人员经过艰苦深入的探索，终于找到了“症结”所在。必须在头孢硫脒的基础上，进行一番分子结构的改造，使之变成一个新的化合物，这个新的化合物就是头孢嗪脒！ 
    表面看来，头孢硫脒与头孢嗪脒“本是同根生”，但实际上已经脱胎换骨了。那么，怎样才能变成一个全新结构的化合物呢？其奥秘就在头孢硫脒分子的某个部位，巧妙地接上一个特殊的化学基团——三嗪环基团。别以为接上一个基团是件很简单的事情，当初白云山科技人员足足花了两年多时间，从57个新合成的先导化合物中，经过多方实验才完成，个中之艰辛不言而喻。可喜的是，实验研究证明，头孢嗪脒的抗菌谱与头孢硫脒相似或稍有拓宽，特别是对青霉素耐药的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌有良好的抗菌活性，甚至对MRSE也具有较好的抗菌活性。加之半衰期明显延长，有望每日只需给药1～2次就“搞掂”。
    显然，“小弟”头孢嗪脒的身价比“老大”头孢硫脒更高了。严格来说，头孢硫脒的发明属于化合物结构类药用晶型方面的首创，所获的也只是中国专利。头孢嗪脒则不然，它完全是一个原创的新药用化合物，技术水平相当高，怪不得能一举拿下美国专利授权。
    诱人的“绿色产业链”
    “白云山制药作为一家全国知名的制药企业，华南地区规模最大的抗生素专业生产厂，既要为广大民众提供安全、高效、质优、价廉的良药，同时又要承担各种社会责任。我们可不能一边生产良药，一边却在透支和破坏环境！”最后，陈矛总经理把话题转到了环保方面。
    他认为，当前，保护环境、发展低碳经济已成为地球人特别是制药人义不容辞的重大责任。因此，白云山制药在披荆斩棘创制“重磅炸弹”的同时，也在竭尽全力打造“绿色医药产业链”。不久前，公司与世界著名抗生素原料生产企业DSM公司签订了合作协议，今后将大量采用DSM公司的“绿色”头孢类原料，生产白云山牌“抗之霸”系列制剂产品。陈矛介绍说，DSM公司采用世界最先进的“酶催化法”新工艺生产头孢类原料，该工艺是在水相中进行酶催化合成，每生产1吨可减少有机溶剂用量90％，污水COD的排放量也可减少80％，而且完全不再使用含有致癌化学物质的有机溶剂等。
    陈矛表示，虽然公司大量采用DSM公司的原料生产制剂，使成本增加了，而药品价格却不能“水涨船高”，这给企业的经营运作带来了一定压力。但是，白云山人从来是识大体、顾大局，舍小利图大利的。公司一直以来致力于环境保护，先后获得“广东省清洁生产型企业”、“广东省节水型企业”以及“广州市环境友好型企业”等称号。所以，“做中国绿色医药产业链先行者”的雄心壮志不改变！与此同时，企业本身也在积极开展绿色酶法生产技术的研究，争取在头孢嗪脒的研发和生产过程中，也打造一条绿色产业链，更好地造福于社会和民众。

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