——访北京大学药学院蔡少青教授

　　中药药效物质进入体内后的血药浓度很低，能发挥药理作用吗？药效物质究竟是以什么形式发挥药效的？中药的毒副作用为什么相对较小？针对这些问题，国家中医药管理局中药分析学重点学科的学科带头人、北京大学药学院蔡少青教授课题组经过10余年的研究，提出的中药药效物质的“显效形式”新概念及“叠加作用”、“毒性分散效应”理论新假说，有助于上述中药领域未解难题的阐明。

　　 提出新假说

　　因缺乏对中药体内代谢的系统和深入的研究，目前就某一味中药的整体而言，其大多数药效物质以什么形式发挥药效（显示药效）并不清楚。蔡少青告诉记者，他们提出的新假说涉及三个主要内容：中药药效物质的“显效形式”的集合或叠加是药效的核心物质基础；中药各个药效物质“显效形式”的血药浓度的“叠加作用”是中药药效的作用机制之一；中药药效物质具有“毒性分散效应”。

　　蔡少青介绍，中药药效物质是指某种中药（已知或未知的）与该中药的药效有关的单一化学成分，一种中药可以有很多种药效物质。中药药效物质的“显效形式”是指中药药效物质实际起药效的物质形式，是能直接与药效靶点相结合的物质形式。它可以是中药的化学成分的原形或其代谢产物，或者两者兼而有之。

　　而中药药效物质的各种显效形式的“叠加作用”指的是多种（甚至是众多种类）化学成分或/和代谢产物在同一个靶点上的叠加作用，是其各个化合物浓度的叠加所产生的药理作用和药效。蔡少青强调，这一叠加作用是多成分（多化合物）的单靶点作用，不同于多成分多靶点的协同作用，它可以是中药不同成分之间的叠加（浓度叠加）、一种成分的不同种代谢产物之间的叠加、一种成分与其代谢产物之间的叠加、不同成分所产生的相同结构的代谢产物之间的叠加，以及代谢产物的同分异构体之间的叠加、同系物之间的叠加、其他结构类似物之间的叠加或者上述各项之间的叠加。

　　蔡少青表示，“中药各个药效物质‘显效形式’的血药浓度的‘叠加作用’是中药药效的作用机制之一”的假说，就是指众多药效物质在同一靶点上的相加作用，这种厚厚的叠加使原来血药浓度很低的各个“显效形式”的浓度加和达到必要的血药浓度或靶浓度，从而发挥药效作用。

　　以往公认的中药多成分多靶点作用主要是侧重在不同靶点之间多成分的协同。蔡少青申明：“我们认为，多成分（或/和多代谢产物）在各个靶点上的叠加作用，再加上各个靶点之间多成分的协同作用，共同构成了中药发挥药效的药理学作用机制的重要内涵——一群多成分（或/和多代谢产物）在一个靶点上有一个叠加作用，另外一群多成分在另一个靶点上也有一个叠加作用，第三群多成分在第三个靶点上又有一个叠加作用……而这些不同靶点上的叠加作用之间又会产生协同作用。”

　　阐明新意义

　　蔡少青表示，已有研究提示，中药药效物质的显效形式或为化学成分的原形，或为其代谢产物，亦或两者皆是。研究还发现，不同的原形成分进入到生物体内可以相互转化，也可以产生相同的代谢产物，这就可以解释为什么中药各个成分及其代谢产物在体内的血药浓度一般都很低，但中药却仍然有效，即多成分、多代谢产物存在“多成分单靶点”的叠加作用，也解释了为什么中药越提取分离其药理作用越弱的现象。

　　基于上述假说，蔡少青课题组提出了中药的“毒性分散效应”学说（假说），为中药为何毒副作用小提供了科学解释。蔡少青介绍，单一化合物中既存在药效基团，也很可能存在某种或某几种毒性基团。如果用单一化合物来替代多种或众多种类的化学成分（化合物）作用于同一个靶点，其浓度一定要增加很多倍才会产生相同的药效。假如该化合物有毒性的话，那么其毒性基团（分子结构上的毒性活性中心）是一致的。也就是说，该化合物的毒性作用会在相同的毒性靶点上叠加，会增加很多倍，故表现出较大的毒性。而众多种类的化合物叠加在一起产生药效的情况下，它们的药效虽然作用在相同的靶点上，但是由于其化学结构不完全相同，毒性基团完全一致的可能性很小，毒性常常作用在不同的靶点上，即毒性作用被分散了，因此总体上表现出来的毒性作用会很小或比较小。

　　上述假说还为中药质量标准的制定和质量控制提供了新思路。蔡少青谈到，当前中药质量控制的思路是控制中药中一种或者几种有效成分的含量，但假如药物进入体内后其他成分也能变成这几种成分或者其有效的代谢产物的话，那么仅仅测定中药中这几种有效成分的含量，不足以反映和控制进入体内后的这些成分（特别是显效形式）真实的量（血药浓度），也就不能达到控制中药质量的目的。考虑体内代谢过程之后，就应该控制这些有效成分以及可以变成这些有效成分或其有效代谢产物的那些成分的总量，即要考虑“叠加效应”。

　　 提供新视角

　　过去几十年，“一种药物，一个靶点，一种疾病”的理念一直是新药研发的主导思想，但是由于缺乏临床有效性和存在临床安全性等问题，基于这种思路的新药研发的失败率一直居高不下。而网络药理学概念的提出，使人们对药物的多靶点综合作用有了更多的期待，希望能发现可以干扰“致病网络”,而不是只作用于“致病基因”的多靶点药物。

　　广受期待的多靶点药物或许会有更好的临床疗效，但在临床安全性方面未必会尽如人意，因为即使是多靶点药物，也依然是一种化合物，所具有的毒性基团在各个分子中是相同的，其毒性在用药剂量下较易表现出来。假如在多靶点药物研发思想的基础上，参照“毒性分散效应”假说的原理，筛选出更多种类化学结构不同的但具有相同药效靶点的多靶点药物，将它们组成具有“叠加作用”的组合药物，或将获得毒性大大降低的药物。蔡少青倡议，我国的广大学者应积极开展这方面的研究，并建议国家把中药药效物质的“显效形式”、“叠加作用”和“毒性分散效应”研究列入国家“973”项目等重大研究计划，组织全国力量全力深入开展研究。该研究需要优先解决如下关键问题：中药药效物质的本质和作用机制是什么？它包括：中药各个药效物质的显效形式是什么、有多少种？中药药效物质的显效形式如何起药效作用？在进一步证明多成分多靶点的协同作用的基础上，如何研究证明“中药药效物质的多成分（显效形式）的叠加作用是中药药效的作用机制之一。

　　采访最后，蔡少青信心满满地描绘了这样的愿景：我们设想研发一个具有10种（或10种以上）化合物组成的组合药物，在已知每一种化合物之间都具有相同的药效靶点的前提下，由于每一种化合物用量降低到1/10（或1/10以下），其毒性应该也会大幅度降低。“任务是极为艰巨的，需要众多的研究人员参与且长期开展工作。但相信随着研究的深入，一定会为中药的有效性以及如何有效提供更深入的、重要的科学证据，为中药质量评价及质量控制提供全新的策略，为新药研发提供全新的视角。”      (本报记者　白毅)

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