5月12日，在绿叶制药集团总部，当该集团高级副总裁、研发负责人李又欣博士面对PPT，向记者介绍他们在创新制剂研发领域的优势时，还稍显宏观和抽象；两天后，这一优势则变得更加确实而具体：5月14日，绿叶制药正式发布公告，以详实的数据表明其自主研发的治疗精神分裂症及/或分裂情感性障碍的利培酮微球在美开展的3项关键性临床研究进展良好。

　　绿叶制药的美好愿景是：以创新和国际化为目标，力争2020年成为世界100强的国际性专业制药企业。可以说，利培酮微球在美国的注册进展，令绿叶制药朝向国际化的大门，又实实在在地迈近了一步。而这些阶段性的利好，正是他们在微球等创新制剂领域持续10余年不断投入的结果，也正是对他们执着于国际化梦想不懈努力的回报。

　　确定研发方向

　　对于创新型的制药企业来说，研发战略的选择至关重要。李又欣认为，只有独特的、符合国情的研发战略，才能带动企业的长久发展。而这与绿叶制药集团董事长刘殿波推崇的差异化发展战略不谋而合。

　　由于我国药物研发水平和企业的整体实力有限，从高技术难度、低临床风险、高临床价值的创新制剂入手，成为绿叶制药为自己量身打造的研发策略。具有20余年国际新药研发经验的李又欣主要从事新药及新型释药技术的研究，2007年回国后的他带领绿叶制药研发团队，将长效缓控释制剂和靶向制剂作为了“主攻”目标，微球制剂又成为重中之重。“我们的研发重点与国家的宏观发展方向也是相一致的”。

　　李又欣介绍，微球技术是一种长效给药技术，药物以溶解或分散的形式包埋于生物可降解聚合物基质微粒中，通过皮下或肌肉注射实现2周、4周、8周或更长时间的药物释放，保持长效、稳定的药物浓度，充分提高疗效，降低副作用，可大大解决一些临床未解决的难题。目前，全球共上市了10余个微球制剂品种，而国内还没有自主研发的微球产品上市。

　　面对具体品种的选择，李又欣认为，必须要与公司的战略治疗领域相符合。绿叶制药主要面向肿瘤、心血管/代谢、神经系统疾病这些快速成长的国内外市场，着眼于由于剂型问题没有完全满足临床需要的品种。同时，也考虑国际市场的研发情况。

　　谈到为什么将中枢神经系统用药纳入重要研究方向时，李又欣解释说，目前很热的一些研究领域如抗肿瘤药，国际大型制药公司参与且投入多，约有900个产品进入临床，产品更新换代快，中小企业与他们竞争犹如“小帆板与航空母舰”的拼杀，实力不足。而在中枢神经系统用药领域，大公司的优势并不像在抗肿瘤药物领域那么突出，类似于绿叶制药的中型公司有一定的竞争机会。因此，扬长避短，他们选择将治疗中枢神经系统疾病的微球制剂研发作为产品国际化的先导。

　　打造优势产品

　　在李又欣的带领下，绿叶制药的研发团队逐步建立并完善了长效缓释微球技术平台和靶向制剂技术平台，研究水平现处于国际一流、国内领先地位。目前，他们拥有具有自主知识产权的在研微球项目9项，有两个进入美国临床，而这两个目前进展突出的品种瞄准的也均是中枢神经系统治疗领域。

　　其中之一的注射用罗替戈汀微球，是我国首个在发达国家开展临床研究的注射用微球，也是国际上首个用于治疗帕金森病(PD)的新型长效缓释制剂。

　　李又欣介绍，1998年美国的Chase首次提出持续性多巴胺能刺激(CDS)的理念。它是针对PD患者的运动失调等并发症非常理想的治疗策略，能有效减少或推迟运动并发症的发生，获得了大量临床前及临床研究数据的支持。有效维持并/或恢复持续性CDS，是当前研发PD治疗药物的重要方向。

　　李又欣谈道，基于该理念，他们研发的注射用罗替戈汀微球1周或两周给药一次，首次实现了持续CDS治疗PD，可缓解口服制剂带来的肢体自主震颤等不良反应，提高疗效，有望解决临床治疗PD悬而未决的问题。目前，该产品正在美国和中国同步进行Ⅰ期临床研究，预计2017年可申报新药申请（NDA）。

　　另一个则是上述提到的无药物迟释期、起效迅速、疗效更稳定的利培酮微球。它克服了目前已上市的利培酮微球产品在给药后前3周几乎无药物释放的缺陷，也同步在美国和中国进行临床研究。此次在172名美国患者中完成的3项关键性药代动力学临床试验结果显示，该产品只需每两周注射1次即可达到稳态血药水平，持续发挥抑制精神分裂症的作用，且具有安全性。这将有利于简化治疗方案，提高用药依从性，有望开发成一种治疗精神分裂症及/或分裂情感性障碍的新型改良产品。

　　李又欣透露，在完成这3项试验的基础上，绿叶制药计划与FDA讨论提交NDA事宜，利培酮微球有望成为绿叶制药在创新制剂国际化进程中最先结出的硕果。

　　李又欣深知，创新制剂发展的任务就是从技术创新到新技术平台的建立，最终形成完整的创新体系、综合的创新能力和系列化的创新品种。为此，他们在实验室实现了长效微球中试放大关键技术的突破，实现了cGMP标准全程无菌控制微球制剂工业化生产。同时，突破了注射级微球辅料的精制技术，完成4类合成磷脂的中试试验，建成了符合GMP要求的药用长效制剂辅料中试合成车间，克服了制约我国长效缓控释制剂成果转化的“中试和辅料”两大瓶颈。

　　进军国际市场

　　为什么要将如此多的创新制剂进行国际注册？面对记者的提问，李又欣的回答自然而坚定：与几乎所有的国内制药企业一样，20年前成立之初绿叶制药以仿制药为生，20年后的今天，面对医药产业的潮起潮涌，以创新的名义走进国际市场成为必然的选择。中国是最重要的国际市场，但不是惟一的市场，中国的市场与国际市场已经密不可分，我们不能只死守眼前，一定要放眼全球。

　　李又欣表示：“绿叶制药目前离世界百强仍有差距，但实现这一目标不仅仅只体现在销售额上，更重要的是看有没有创新药物在国际主流市场注册和销售，如美国、欧盟和日本市场代表着制药行业技术和质量的最高水平，如果我们能啃下这3块硬骨头，成功注册，其他的市场将都不成问题。”李又欣坦言，能否成功，我们充满信心，但风险依然并存。

　　为此，一切研发工作都必须高标准、严要求。在研发立项阶段，绿叶制药就花重金聘请国际权威的咨询机构，对项目的前景和可行性进行预测，甚至包括将来营销策略和合作伙伴的选择；在人才的选择上，他们针对国内药物开发后期人才欠缺的现状，从海外网罗具有工业界背景的优秀人才；为了顺利进行国际注册，他们成立了专门的团队，不断与FDA沟通相关事宜……

　　而依托于绿叶制药的“长效和靶向制剂国家重点实验室”2014年9月获得科技部验收，成为国内首家长效和靶向制剂国家重点实验室，其目标也正是做国际领先的创新制剂。如今的绿叶制药，紧密围绕长效注射微球、靶向脂质体、药用高端辅料开展研究的步伐仍在加快，在国内和国际微球研发界，都成为强有力的竞争对手。

　　而除了微球制剂外，绿叶制药还有两个产品——全新机制抗抑郁新药安舒法辛，以及另一拳头产品调脂中药血脂康也正在美国进行临床研究，进军国际市场的战线有序铺开。

　　目前，国内还没有一个专利产品得到FDA的批准，李又欣的双眸在笑意中更加闪亮：随后几年，我们将迎来收获期，新产品会陆续推向市场，绿叶制药希望成为第一个！

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