在近日召开的仿制药质量与疗效一致性评价研讨会暨仿制药一致性评价技术联盟成立发布会上，与会专家对一致性评价的热点和难点进行了讨论。

　　 变革产业格局　推动制剂创新

　　天津药物研究院刘昌孝院士表示，提高仿制药质量是我国由制药大国转向制药强国的必由之路。对于已经批准上市的仿制药，再选择等效性试验方法进行评价，严格来说属于再评价的质量认定工作。

　　隆泰投资总裁刘春光表示，“一致性评价工作全面展开，已成为我国上市药品的全新标配”。

　　刘春光说，质量要求的提高，工作量和成本的大幅增加，意味着仿制药开发进入高质高价时代，经济实力和研发实力强的药企将大幅获益，仿制药一致性评价将带来行业的重新洗牌，药品的存量转移将促进药品市场份额向优质龙头企业集中，未来大量企业将因为完不成一致性评价而不得不转让批文或者停止生产。据光大证券预判，将仅有20%~30%的企业能够通过一致性评价，保守预计，化药企业至少将减少一半。

　　军事医学科学院毒物药物研究所郑爱萍研究员表示，仿制药一致性评价吹响了我国制剂创新的号角。整个医药行业的发展就是要创新和国际化：我国在“十一五”发展规划中明确提出，开拓制剂国际市场，改善出口产品结构，加大药物制剂开发力度。“十二五”提出，构建药企战略联盟，强强联合，推进高端制剂国际化。郑爱萍表示，制剂创新，要提高产品含金量，要有高度和深度。有高度是指用高端制剂引领制剂创新。目前化合物新药开发相对放缓，药物研发已进入制剂创新时代，而新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿。有深度是指应进行多剂型的研发。多剂型研发是制剂创新的重要途径，国外一种原料药有5～7种剂型，而国内只有1～2种剂型，阿司匹林欧美市场有25种剂型，氟轻松国外有乳膏、软膏、洗剂、滴剂等8种。

　　郑爱萍表示，药物制剂应从宏观和微观角度开展多维创新模式。宏观创新指的是新复方、新途径、新剂量、新晶型、新包装等新剂型的研发；微观创新包括新处方、新工艺和特定包衣材料、特定的溶出速率、特定粒径、特定硬度和不同的药动学参数的创新。郑爱萍强调，目前身处变革期，我们是幸运儿，应转变理念，从要我做到我要做，有责任有担当，实现科技强国。

　　 评价工作紧迫　寻求破解之道

　　“开展一致性评价的各主体都面临挑战。”刘春光分析，CFDA负责监管和推进一致性评价工作，既是“裁判员”又是“发令员”。对于CFDA来说，应与研发界进行互动，在工作中进一步细化一致性评价工作细则。合同研究组织（CRO）受药企委托开展一致性评价工作，他们面临的问题在于数据的完整性核查日趋严格，技术要求不断提高，生物等效性（BE）研究资源日渐稀缺。解决的措施可以是，搭建综合性研发平台，升级硬件和软件，规范管理数据完整性，使平台规模化、网络化、一致性评价工作模块化，提高评价工作的效率，抢时间，积极拓展建立BE试验网络，抓住市场先机。而临床试验机构是BE工作的主要试验基地，他们面临的问题是临床数据核查日趋严厉，规范性要求不断提高。放开临床资源，拓展临床基地，加强与外部资源的合作，如与技术能力强的实验室合作，加强数据完整性规范化管理或是解决的措施。

　　而对于一致性评价的关键主体——药企来说，面临的问题是品种多，时间紧，任务重，投入大，因此，应筛选优势品种优先开展一致性评价，与优秀的CRO合作，寻找外部资金。

“企业没有犹豫时间，需要立刻开展工作。”刘春光表示，一般情况下研究阶段约16~20个月，申报阶段6~8个月，合计22~28个月，企业必须在2018年7月前提出申请并被受理，才有可能在2018年年底审评通过。而目前，只有不到24个月的时间，其中稳定性试验需要12个月，时间紧迫，不容犹豫和失误。更重要的是，在招标降价严重、药企利润微薄的情况下，大部分企业无法承担每个品种动辄六七百万元的评价费用；在能开展BE研究的机构严重缺乏和意愿不强的情况下，这些品种压力非常大。所以，对于拥有这些品种的企业来说，评估是否要进行一致性评价的品种以及如何开展一致性评价，是目前最为紧迫的任务。

　　刘春光表示，现在做一致性评价，不但要与原研药进行对比，而且需要和3批参比制剂比，还要对不同溶出度进行对比，工作量和成本都很大。一致性评价工作流程中，首先要选择参比制剂，首批发布的289个品种中很多没有参比制剂，规格剂型怎么匹配？选好参比制剂后，企业还面临评价系统的选择，包括BE的评价、BE的豁免、体外评价包括溶出和临床有效性、药学研究包括参比制剂质量对比等。

　　“抱团取暖，协同攻关，建立战略联盟或是解决之道。”刘春光说。

　　 厘清基本思路 剖析评价要点

　　北京培优创新医药生物发展中心科学总监张哲峰指出：“创新是要解决尚没有满意解决的临床需要，而仿制则是开发、生产出与原创药具有临床可替代性的药品。”对于创新药，探索性研究是重点，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因，丰富的临床研究数据是评估临床应用风险/利益比的重要依据和重点研究内容；对于仿制药，药物化学、药品生产和控制（CMC）研究是关键。其研发需要研究、设计、制备出与原研产品物质基础和质量特征一致的产品，构建的质保体系也必须能够确保这种一致。

　　张哲峰指出，药品质控模式从质量源于检测到质量源于生产，再到现在的质量源于设计（QbD），经历了3次变迁，QbD将质控重点前置在研发和设计阶段，强调对产品和工艺的深刻理解。他从QbD理念出发，介绍了仿制药一致性评价的基本思路与策略。他强调，一致性的物质基础是处方工艺的研究与控制，但仅仅处方组成相同，而关键物料及其关键质量属性（CQAs）、关键工艺步骤与关键工艺参数的研究不全面，控制不精准，也难以实现真正的一致性，更无法确保始终如一的一致性。因此，仿制药一致性评价的重点，不仅仅是关注几次检验结果是否一致，更重要的是要关注如何才能确保这种“一致”。这就需要对产品和工艺的深刻理解、设计和进行控制策略。明确CQAs、关键工艺参数以及潜在的高风险变量，理解工艺变化的主要来源并加以控制，将质量控制和风险管理结合到对产品和工艺的深刻理解中，促进产品和工艺的评估、控制和持续改进，求证“一致”，确保“一致”，始终“一致”。

　　张哲峰表示，物料选择与控制是“一致性”的物质基础。其基本思路包括：分析与制剂生产及制剂性能相关的API关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）及其控制，进行关键辅料及关键物料特性（CMA）的分析与确定，建立物料控制策略。

　　郑爱萍也谈道，药学等效是基石，物质基础相同/相似是药学等效的前提。物质基础包括原料药、辅料、组成、工艺、包装、外观等。如辅料与制剂特性密切相关，影响药物的崩解、溶出、稳定性等。乳糖在空气中稳定，不易吸湿，与多数药物不起作用，制成的片剂光滑美观，释药快，对含量测定影响小，经贮存后片剂的崩解时间亦不延长，是一种优良的填充剂。但其与胺类药物配伍压制的片剂，日久会呈现棕黄色。这是因为乳糖属于还原性糖，其与胺类基团(伯胺、仲胺)会发生Maillard反应。为了保证含胺基药物的稳定（尤其是伯胺和仲胺药物），在选择辅料时，应避免使用还原糖以及可能分解成还原糖的辅料。“我国的仿制药质量与疗效一致性评价，就是要力争实现弯道超车，从跟跑、并跑进入领跑。”郑爱萍说。

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