中药配方颗粒是采用先进工艺，经过高温提取、低温浓缩、喷雾干燥等工序精制而成的供医师临床配方使用的单味中药浓缩颗粒。 中药配方颗粒以其“免煎”为最大特点，受到一些医师和患者的欢迎，近年来使用量大幅攀升，已将远超一些医疗机构的中药饮片销量。2015年12月，国家食品药品监督管理总局下发《中药配方颗粒备案管理实施细则（征求意见稿）》后，很多制药企业看到中药配方颗粒的广阔前景和丰厚利润，谋划进入中药配方颗粒生产领域。与此同时，各地也出现了一些未经备案擅自使用中药配方颗粒的案例，引发了社会各界的热议，给监管部门提出了新的研究课题。
　　
         案例

        2015年10月，某市食品药品监督管理局在例行工作督查中，发现辖区内3个县级中医医院（(二级乙等医疗机构）及市人民医院(三级甲等医疗机构)均存在未经省级食药监局备案擅自使用中药配方颗粒的行为。经查，这些单位使用的中药配方颗粒均是从本市A医药批发公司购进，督查组将此系列案件转交市药品稽查局办理。
        市药品稽查局经立案调查，对涉及该案的中药颗粒生产企业和批发企业分别移送企业所在地食药监局处理，对本案4家医疗机构按照国家局《关于对中药配方颗粒在未经批准单位经营使用予以行政处罚问题的批复》(国食药监市〔2006〕630号)规定，责令其在7日内作出整改，暂停所购中药配方颗粒的使用，待在省局备案后恢复使用。 

         争议

        市药品稽查局在案件处理中产生以下争议：
        第一，管辖权的争议.
        A意见认为,对违法中药配方颗粒的生产企业、批发企业和医疗机构都应该由市稽查局管辖处理；
        B意见认为,批发企业、生产企业在外地，应当移送企业所在地食药监部门处理。
        第二，立案依据的争议
        A意见认为，行政处罚立案必须有明确的法律法规依据，国家食品药品监督管理局《关于对中药配方颗粒在未经批准单位经营使用予以行政处罚问题的批复》，不能作为立案的依据。
        B意见认为，药品品种众多，国家不可能一一指明，凡是国家政策文件明令禁止的均可以根据《药品管理法》的基本精神和原则，参照相关法规予以立案。
        第三：处罚依据的争议
        A意见认为，国家层面从2006年到2013年关于中药配方颗粒的系列文件，表述不尽一致。《中药配方颗粒管理暂行规定》明确，2001年12月1日起纳入中药饮片管理范畴，实行批准文号管理，而2013年国家食品药品监督管理总局办公厅《关于严格中药饮片炮制规范及中药配方颗粒试点研究管理等有关事宜的通知》（食药监办药化管〔2013〕28号）指出，“不得将尚处于科学研究阶段、未获得公认的安全性、有效性方面数据的科研产品，以及片剂、颗粒剂等常规按制剂管理的产品作为中药饮片管理，并不得为其制定中药饮片炮制规范”。按照新规定优于旧规定的适用原则，中药配方颗粒不是法律规范上认可的药品，应该纳入临床试验规范管理，违反的是药物临床试验规范，应该按照《药品管理法》七十八条作出处理。
        B意见认为，行政处罚必须有明确的法律依据，对中药配方颗粒的处罚没有法律依据，国家局的“批复”或“通知”都不是法定意义上的处罚依据，不能据此做出任何行政处罚。
        C意见认为，在没有法律明确规定的情况下，可以参照最相接近的法律条款作出处理。对此案中的生产企业，应当适用《药品流通监督管理办法》第三十五条，以给无证单位提供药品做出行政处罚；对批发企业应当按照《药品管理法》第八十条，以从无证处采购药品做出处罚；对本案中的医疗机构也应当按照《药品管理法》第七十九条做出处罚。《药品管理法》规定的有证无证不能仅仅看有没有许可证，还要看许可范围，经营行为超出许可范围的，则应当以无证论处。
        D意见认为，对上述违法主体均应当适用《药品管理法》第七十八条，依照违反《药物非临床试验质量管理规范》作出处理。
        E意见认为，应当适用国家局《关于对中药配方颗粒在未经批准单位经营使用予以行政处罚问题的批复》(国食药监市〔2006〕630号)精神，对违反规定的药品经营企业和医疗机构应责令其限期整改。

        讨论

        一、关于本案的管辖，办案组讨论认为，《行政处罚法》规定,行政处罚由违法行为发生地县级以上人民政府具有行政处罚权的行政机关管辖。而违法行为发生地包括违法行为危害行为准备地、经过地、实施地、结果发生地等。涉及本案的生产企业、批发企业、医疗机构均在管辖范围之内。但为了节约行政成本，便于案件查办，将生产企业和批发企业移送企业所在地监管部门处理更为合理。
        二、关于立案依据，办案组讨论认为，依照《药品管理法》，药品的种类只有“中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等”，中药配方颗粒目前尚处在研究阶段，其安全性、有效性尚无定论，有可能对人民群众的健康和生命安全造成一定影响，因此，对中药颗粒剂经营使用行为必须加以调查，甄别情况，做出处理。因此，国家局《关于对中药配方颗粒在未经批准单位经营使用予以行政处罚问题的批复》(国食药监市〔2006〕630号)和《关于严格中药饮片炮制规范及中药配方颗粒试点研究管理等有关事宜的通知》（食药监办药化管〔2013〕28号）应当作为立案的依据。
        三、关于处罚依据，办案组讨论认为，《行政处罚法》第二章关于行政处罚的设定规定，只有法律、行政法规、地方性法规、部门规章或地方人民政府规章可以设定行政处罚，而国家食品药品监督管理局的“批复”和“通知”均不能设定行政处罚，但鉴于中药配方颗粒存在安全隐患，既不做行政处罚又不做任何处理，显然有失职之嫌。因此按照行政管理下级服从上级的原则，依照国家局《关于对中药配方颗粒在未经批准单位经营使用予以行政处罚问题的批复》(国食药监市〔2006〕630号)，决定对违反规定的药品经营企业和医疗机构下达责令整改意见书，责令其限期整改。

        思考

       本案虽然暂时画上了句号，但由此引发的思考远远没有结束。
        一、关于中药配方颗粒剂的法律地位的思考。国家药品监督管理局关于印发《中药配方颗粒管理暂行规定》的通知（国药监注［2001］325号）在国家层面对中药配方颗粒制定了制度性规范，但在实际工作中， 国家局关于“中药配方颗粒将从2001年12月1日起纳入中药饮片管理范畴，实行批准文号管理。”的规定并未得到实际执行，至今没有实行批准文号管理，仍旧属于试生产的科研阶段。另外，国家食品药品监督管理总局办公厅关于严格中药饮片炮制规范及中药配方颗粒试点研究管理等有关事宜的通知（食药监办药化管〔2013〕28号）也明确指出，“不得将尚处于科学研究阶段、未获得公认的安全性、有效性方面数据的科研产品，以及片剂、颗粒剂等常规按制剂管理的产品作为中药饮片管理，并不得为其制定中药饮片炮制规范”，可见，国家总局的立场也是十分鲜明的，中药配方颗粒目前尚不属于国家认可的“中药饮片”。因此，目前大范围、大批量使用中药配方颗粒不仅没有法律依据也没有政策依据。如果要给其一个比较恰当的定位，就是处于科研临床试验阶段的产品，不能用于非临床研究。
        二、关于备案能否控制质量风险的思考。国家局《关于对中药配方颗粒在未经批准单位经营使用予以行政处罚问题的批复》(国食药监市〔2006〕630号)，指出：“根据国家局《中药配方颗粒管理暂行规定》（国食药监注［2006］325号）的有关规定，未经国家局批准的试点和生产企业及未经相关省级药品监管部门备案的临床医院不能生产和使用中药配方颗粒，药品经营企业不允许销售中药配方颗粒。对违反规定的药品经营企业和医疗机构应责令其限期整改，逾期未进行整改的，应依法查处”，那么备案能否控制住中药颗粒剂的质量风险？回答是否定的。作为处于临床科研阶段的产品，怎么可以仅仅通过备案就大量用于普通患者？这与国家局一再要求加强药品质量管控的要求不相适应，也与基层监管中查处医疗机构非法制剂行为存在矛盾，如果我们一边查处医疗机构的少量制剂，而放任将临床研究阶段的产品以每年几十亿的产值用于患者，有失公允。
另一方面，2016年3月1日，《中药配方颗粒管理办法(征求意见稿)》结束向社会公开征求意见，虽然至今还未见到正式办法出台，但从征求意见行为来看，打破中药配方颗粒垄断，以备案方式放开生产不无可能。在国家加大药品监管力度，严查生产环节数据造假和力推仿制药一致性评价的大背景下，仅靠备案和一年两次检查能否堵住中药配方颗粒生产的漏洞，能否保障其生产质量，不得不打上问号。同时，中药配方颗粒和中药饮片的一致性评价如何实施，其质量风险怎样防控？也考验着监管部门的智慧、能力和担当。
        三、中药配方颗粒安全性和有效性的思考。这里有三个问题需要回答：
        第一，中药配方颗粒是不是等同于同品名的中药饮片？
        回答是否定的。一则物质不同，中药饮片是生物体的原体，而中药配方颗粒是中药饮片的高温高压提取物；二则含量不同，中药饮片是有复杂性的细胞组成，其化学成分十分复杂，而提取物则相对削减了中药饮片的许多成分，有关物质的含量也随之下降。三则其标准不同。中药饮片在《中华人民共和国药典》中有明确规定，其鉴别项十分清晰。而中药配方颗粒目前尚无国家标准，是真是假，是优是劣无法鉴别。
        第二，将单味中药饮片的提取物分别饮用是否等效于中药饮片合剂的煎煮？
        回答也是否定的。首先，中药讲究君臣佐使互相作用，共同形成既治标又治本的复方方剂，其君臣佐使作用的发挥主要是在煎煮过程中形成，脱离了高温环境下的化学反应，其效用能否发挥无法证实；其次，复方汤剂的单煎合并与合并煎煮绝对不是简单的数学相加关系。煎剂在煎煮过程中可能会发生酸碱中和形成复盐、 重排、 酯水解、 苷类等的糖链水解、 聚合、缩合、氧化、消除等化学反应，是一个极其复杂的动态过程。有些临床方剂的单煎合并液与合煎液作用相当， 但多数方剂的化学成分数量、含量、比例以及产生的药理作用是不一样的，合煎可实现减毒增效、增加处方的治疗范围和适应证、消除不良反应，这是单煎合并液无法实现的。其三，中药配方颗粒将中药汤剂的服用方法改为西药的口服方法，由于体温的限制，以及胃液反应的影响，不能使复方中药物在加热的环境下充分反应，也不能产生传统中药饮片复方合煎过程可以产生药物成分的 “助溶”、“吸附”、 “沉淀” 等反应，直接影响中药成分的溶出率。
        第三，中药配方颗粒检验的标准是什么？
        近年来，中药饮片质量不高的问题引起社会巨大反响，各级监管部门一再加大中药饮片抽检力度，但是对中药配方颗粒却束手无策，对其没有国家标准，无法实施抽检。中药配方颗粒中是不是存在“安全的无效药”，不得而知。制定标准也不是一朝一夕的事情。因此，当前国家对中药配方颗粒的质量控制缺失，极有可能产生严重的质量安全事件。
        综上，本案由一起系列行政违法案件的讨论，引发对中药配方颗粒安全性、有效性的思考，既体现了基层执法人员对药品质量监管的责任感，也表达了基层执法部门对完善中药配方颗粒法规和标准的建议。期望尽早明确中药配方颗粒的法律地位和检验标准，为基层监管和大众用药安全有效提供法规依据。（甘肃省食品药品监督管理局副局长  宋保才）

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