“每当有患者家属询问有没有有效治疗方法时，我们与患者家属一样感到非常无助；每当听到国际上又一个药物研发失败的消息时，我们只能一声叹息。” 9月21日是世界老年痴呆日，在阿尔茨海默病防治协会等机构主办的“为阿尔茨海默病提供中国解决方案”专家研讨会暨阿尔茨海默病日健康科普活动上，复旦大学神经病学研究所所长、复旦大学附属华山医院神经内科主任医师洪震教授谈到作为临床医生的感受时如是说。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）俗称老年痴呆。我国已有超过1000万AD患者，但目前尚无有效治疗药物。引人注目的是，上海日馨生物科技有限公司当日宣布，国家重大新药创制专项支持的一类新药BT-1，正式启动Ⅱ期临床试验。该药物是基于我国科学家提出的一种全新学术假说，如果研发成功我国有望领跑阿尔茨海默病药物领域。

AD药物研发举步维艰

AD是一种隐匿起病的中枢神经系统退行性疾病，发病后期，病人逐渐丧失判断、定位、言语、吞咽、行走等基本生活能力，直至完全依赖他人。据世界卫生组织（WHO）数据，截至2012年，全球已有超过3600万名AD患者；到2050年，全球AD患者人数将超过1.3亿人。

“由于病程长、致残率高，AD不仅严重损害中老年人的生活质量，其高额的医疗及护理费用也给家庭和社会带来沉重负担。”中国工程院院士唐希灿说。遗憾的是，如今人类仍然缺乏有效预防和阻止AD发生和疾病进展的药物治疗手段。目前临床使用的药物仅为对症处理，只能短时间减轻AD患者认知功能损害等症状，不能达到满意的治疗效果。

面对巨大的商机和高达数千亿美元的AD药物市场，发达国家、国际组织和各大药企纷纷增加研发和资金投入。澳大利亚、法国、英国、美国都曾制定AD研发计划。2009年，欧盟委员会也通过一项针对神经变性病、特别是AD的重点预防、诊断、治疗和研究的综合规划决议，并发布《AD及其他痴呆症行动计划》。

据了解，之前国际上依据国际流行的β-淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白假说等开展的多途径防治AD新药研发均铩羽而归。根据美国制药商协会2013年发布的《阿尔茨海默病报告》，从1998～2011年，药物研发机构已取消或终止101个AD药物临床开发。2003年前只有3种药物上市，且仅用于AD症状治疗。AD药物研发失败率高达98%。

　图为一类新药BT-1Ⅱ期临床试验启动仪式现场　

中国方案能否“弯道超车”

国际上大规模的临床研究失败教训，促使我国研究人员从更为广泛的视角重新思考AD的发病机制及防治策略，寻找防治AD的新靶点，一项新的学术假说药物研究应运而生。

在国家重大新药创制专项基金、国家自然科学基金重大研究计划和上海市重点科技攻关基金等多重资助下，复旦大学附属中山医院神经内科博士生导师、日馨生物首席科学家钟春玖教授，基于结合临床基础的长期研究，在国际上开创性地提出AD的 “膜衰老和能量代谢障碍假说”，指出AD是膜衰老诱发硫胺素代谢异常，进而导致脑能量（糖）代谢障碍和诱发多级联病理生理反应参与的复杂疾病，必须通过改善脑能量（糖）代谢并阻止诱发多级联病理生理反应才有可能预防和阻止AD的发生、发展。西方学术界的单一作用机制药物难以延缓或阻止疾病的发生发展。

基于上述学术假说，日馨生物在国际上首次开创通过调制脑葡萄糖代谢和阻止多级联病理生理反应防治AD的新策略，第一个一类（化学类）新药BT-1于2016年获得新药临床批文，目前已完成Ⅰ期临床安全性研究并即将开展Ⅱ期多中心临床研究。据了解，BT-1已先期于2016年在美国开展Ⅱ期临床研究，并先后获得了中国发明专利、美国和欧盟发明专利等授权保护，部分成果已在《BRAIN》等国际权威学术期刊发表。值得一提的是，先期在部分AD患者开放性临床观察中发现，BT-1能长期（超过18个月）有效稳定、甚至改善AD患者认知功能状态。

那么，我国AD领域相关研究能否实现“弯道超车”呢？在本次研讨会上，国内百余名顶尖专家进行了热烈讨论。

“国际社会防治AD新药研究的连续性失败，给中国提供了诸多可以总结的、有价值的教训和巨大机遇。” 唐希灿院士表示，自2015年我国推行药品审评审批改革以来，国家连续密集出台了一系列鼓励药品创新的利好政策，有效激发了国内药物研究的热情。但我国在AD领域的相关研究还比较欠缺，还缺乏有关AD及相关研究的整体规划。为此，唐希灿院士及与会专家呼吁，国家和有关部门、地方政府早日出台AD相关疾病研究规划和研发指南，筹建集卫生康复、公众参与等于一体的AD及其相关疾病国家综合防控体系，覆盖AD患者疾病监控、诊断、治疗、康复、教育等各方面服务。

相关链接：关于AD起因的两种假说

自1910年阿尔茨海默病被命名后，“究竟是什么导致了阿尔茨海默病”成了医学界的难解之谜。直到上世纪60年代，英国科学家Martin Roth才发现痴呆程度与斑块和神经纠结程度有关。1988年，执教于英国阿伯丁大学的Wischik团队从阿尔茨海默病患者大脑的斑块中分离出Tau蛋白，首次证明Tau蛋白可能是导致痴呆的原因。这在当时是个爆炸性新闻，然而，这一发现并没有让Wischik高兴多久。1990年左右，一个叫做β淀粉样蛋白的物质被发现了。

与Wischik发现的Tau蛋白相比，β淀粉样蛋白的解释力显然更胜一筹。在近30年的研究中，学界一直坚持认为，聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病的元凶。他们的结论主要来自于以下三个现象：①β淀粉样蛋白代谢相关基因突变引起β淀粉样蛋白过度产生，导致家族性阿尔茨海默病的发生；②β淀粉样蛋白基因位于21号染色体，21三体综合征因为多出一个β淀粉样蛋白基因拷贝，最终导致阿尔茨海默病样病理改变和认知损害；③β淀粉样蛋白基因上一个位点的突变（BACE酶切位点A673T），可明显减少β淀粉样蛋白产量，并显著降低阿尔茨海默病的发生风险。

基于这一假设，各大制药巨头投入了数十亿美元，企图研发出治疗阿尔茨海默病的药物，仅在1998～2015年之间，各大药企共推出了123种治疗阿尔茨海默病的药物，仅有3种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而，目前还没有一种药物能够治愈阿尔茨海默病，甚至连延缓疾病进程都做不到。

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