中国医药报记者 王泽议 报道  “烟花三月下扬州”——4月25日，由江苏省扬州市人民政府、中国药学会、江苏省科学技术协会等单位联合主办的“2018中国·扬州生物医药论坛”成功举办。论坛上，中国科学院院士、江苏省科学技术协会主席陈骏，中国工程院院士、中国药学会生化与生物技术药物专业委员会副主任委员陈志南，中国工程院院士、中国药科大学原副校长王广基，美国GE医疗生命科学总经理Brain Taylor，美国国立卫生研究院艾滋病免疫病毒学实验室主任Tae-wook Chun等中外生物医药“大咖”，以及监管部门相关负责人、企业界人士，就生物医药前沿技术、行业趋势、宏观政策等进行了深入交流探讨。

   　 1、跟踪前沿科技

    　关键词 新兴科技 CAR-T疗法  细胞药代动力学

    　论坛上，陈志南院士作了主题为“定制型医药时代与个性化免疫治疗”的精彩报告。报告围绕肿瘤免疫治疗、定制医学、基因测序技术等关键词，深入分析世界生物医药领域的最新进展。

    　据陈志南介绍，美国最近公布的《2016-2045年新兴科技趋势报告》，提出未来30年最值得关注的20项新兴科技。其中5项值得业内关注：第八项“人类增强”，代表性技术为可穿戴计算设备、外骨骼与假肢、药物增强，未来30年，科技将带领人类突破潜力极限甚至生物极限；第十二项“先进材料”，目前制药企业正在研究作为靶向分子的医疗纳米粒子用于治疗癌症；第十四项“合成生物科技”，代表技术为建模与仿真、标准化DNA、DNA合成与测序；第十五项“增材制造”，即3D打印技术，人类会利用3D打印技术制造工具、医疗设备等，并按照个人需求实现真正的“私人订制”；第十六项“医学”，代表技术为定制化医疗、再生医学、生物医学工程，未来30年，各种科学技术突破将改变医学，通过基因组学，人类将会得到真正的私人药物。

    　陈志南说，从19世纪“头疼医头、脚疼医脚”的见证医学，到当下的循证医学，再到未来的精准医学，医学个性化越来越突出。未来，可在疾病症状出现前就进行干预治疗。“要正确回答用哪种药物、谁要用药、药物剂量多少等问题，都得先有基因信息，再决定用药。因此，基因测序应用将日益广泛”。

   　 陈志南介绍了目前发展得最快的肿瘤免疫疗法——嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）。2017年，美国食品药品管理局（FDA）批准了两种CAR-T疗法产品上市，同时还批准了多种抗体：8月30日批准诺华的CD-19 CAR-T疗法产品KYMRIAH正式上市，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病，同时还批准ACTEMRA用于治疗因CAR-T疗法引起的严重或危及生命的细胞因子释放综合征；10月18日批准Kite Pharma的CD-19 CAR-T疗法产品Yescarta上市，用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤。“现在CAR-T疗法已比较成熟，但还存在很多问题，需要我们采取有针对性的应对措施。如引发癫痫，导致颅内压增高以及引起严重炎症等，临床上对此一定要特别注意。”陈志南说。

    　王广基院士介绍了细胞药代动力学在新药及临床研究中的重要作用。“20世纪90年代，国际上在临床研究中被淘汰掉的药物，40%是因为药代动力学特征性质不好。药代动力学在创新药研究中发挥着越来越关键的作用。应将药效学、毒理学、质量控制三大新药要素有机结合起来，推动创新药的发展。”王广基强调。

    　精准医学和个性化治疗的发展，对建立在血浆药物浓度测定基础上的经典药代动力学研究提出了挑战。经典药代动力学理论认为，血浆药物浓度与药效成正比。但研究发现，靶点位于细胞内的药物，常出现PK/PD（药代动力学/药效学）不相关问题。在此背景下，王广基研究团队在国际上首次系统提出细胞PK/PD研究理论与技术方法，推动药代动力学研究实现从“血浆”到“细胞”、从“宏观”到“微观”的突破。该研究得到国内外的认可。国际权威药代动力学专家认为，细胞亚细胞药代动力学理论与技术，对于预测、评价药物的药效和毒性至关重要。美国著名制剂专家认为，该技术对于新型纳米制剂的评价也具有重要意义，可以指导新型细胞内靶向制剂的研发，在新药和新制剂研究当中都有很好的应用。

    　“在成药研究中，细胞药物药代动力学很重要。比如在设计纳米靶向制剂的时候，要关注它能不能进入靶细胞。新药研究，要从细胞社区、亚细胞分布、多层细胞转运、球形细胞穿透等着手，然后研究体外相关数据，通过体外数据精准预测体内的变化过程，做到体外体内精准转化。希望对这个技术进行深入研究并适时推广，以利于未来的新药研究更加精准,辅佐精准医学和个体化给药过程。”王广基说。

    　2、接轨国际标准

    　关键词   ICH  指导原则  药物研发

　　论坛上，药品审评中心副主任周思源详细介绍了适用ICH（国际人用药品注册技术协调会）指导原则将对我国药品研发、注册、监管工作带来的相关影响。他表示，自2017年7月12日原国家食品药品监管总局成立ICH工作办公室以来，ICH工作已经全面展开。“ICH工作是我国药品审评审批制度改革的重要内容，其意义在于让我们的技术要求与国际接轨。而接受ICH的技术要求，不仅仅是技术要求的调整，更是一个药品研发、注册、监管理念、方法更新与国际接轨的过程。”

　　据周思源介绍，ICH指导原则分为Q系列（质量指导原则）、E系列（临床指导原则）、S系列（非临床指导原则）和M系列（多学科指导原则）四类。按照重要性又分为三级，其中，一级指导原则有3个：《Q1：稳定性》《Q7：GMP》《E6：GCP》。根据《ICH组织章程》相关规定，监管机构成员应已实施Q1、Q7及E6。二级指导原则有5个：《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》。根据《ICH大会议事规则》相关规定，ICH监管机构成员应在其获得成员资格后的5年内实施上述5个ICH二级指导原则。

　　按照原国家食品药品监管总局关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告做出的部署，我国自2018年2月1日起，化学药品注册分类1类、5.1类以及治疗用生物制品1类和预防用生物制品1类注册申请适用M4；2018年5月1日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用E2A、M1、E2B（R3）；2018年7月1日起，报告上市后药品不良反应适用E2D；2019年7月1日起，报告上市后药品不良反应可适用M1、E2B(R3)；2022年7月1日起，报告上市后药品不良反应适用以上技术指导原则。

       据周思源介绍，ICH二级指导原则的实施主要涉及两个方面：一是国家药品监管部门按照ICH的标准将CTD作为药品注册申请资料要求，与国际接轨方面的工作，主要关系到《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》指导原则的实施问题；二是国家药品监管部门按照ICH的标准，优化和重构我国药品安全性数据的收集和监测系统，与国际接轨方面的工作，主要涉及《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》4个指导原则的实施。

　　ICH三级指导原则有51个。《ICH大会议事规则》规定，三级指导原则应尽快实施。周思源对三级指导原则中的重点指导原则相关情况进行了介绍。他认为，E6、E8、E9、E17和E19共5个有效性指导原则，将对全球临床试验实践与管理产生重大变革以及深远影响，我国需要尽早着手开展相关准备工作。

　　“适用ICH标准将给我国药物研发和创新带来新一轮重大发展机遇。”周思源指出，既往简单仿制、简单创新、增加规格、改剂型等药品研发模式已不适应新形势的要求。企业应按照国际标准提高药品研发能力，建立相应研发队伍、研发体系和研发模式。

    　3、提升创新水平

    　关键词   新药研发  剔除风险化合物  评估团队

    　中国药学会理事长孙咸泽在论坛开幕式上指出，我国已经是医药制造大国,但还不是医药创新的强国。当前我国药品的可及性问题基本上得到了解决，但药品的质量疗效与原研药还存在一定差距。医药产业作为创新主导型产业，是全球高新技术产业竞争的焦点，也是我国战略性新兴产业的重要组成部分。技术源头创新不仅是医药产业结构升级、经济发展的根本推动力，更是决定国际竞争力的关键因素。

    　目前，我国医药行业正处在由仿制药为主向仿制药与创新药并行转化阶段。近年来，在国家大力支持下，企业创新意识不断增强，Me-too、原创、从国外引进、仿创结合等创新药蓬勃发展。但不容忽视的是，新药研发过程中充斥着各种风险。

    　“对于受试者来讲，安全性是最大的风险；对于新药申请人来讲，一个化合物研究到一半就‘坏掉’了是最大的打击也是最大的风险。新药研究中，及早发现不好的化合物非常重要，这就涉及剔除化合物的逻辑和过程。”药品审评中心药理毒理学部部长王庆利认为，候选化合物的去留是新药研发过程的关键决策环节。不同的新药申请人有不同的决策机制和策略，通常从立题、有效性/安全性、市场竞争以及自身开发序列等方面进行考虑。

   　 针对基于安全性方面的化合物剔除策略，王庆利指出，没有绝对安全的药物,只是相对于受试者的病情，相对于临床上已经存在的治疗措施来讲更安全。在出现下列情况时，通常认为存在比较高的风险：药物的安全范围比较窄；毒性作用机制不详，即一个化合物在动物实验中出现了某种毒性，但不知道是由什么引发，这种风险很大；没有生物标志物可用于临床监测；毒性作用不可逆；毒性作用已知与人相关等。

    　“新药开发过程就是一个不断剔除候选化合物的过程，开发成功的比例很小，新机制、新靶点和全新化合物的开发风险很大。”王庆利特别强调，Me-too药物结构相似并不等于安全性、有效性相似，已有药理机制或假说也不等于就是药物靶点，对于成药性的评价应贯穿新药开发的全过程。他建议企业建立一支强大的新药评估与决策团队。“药物创新离不开成熟的研究评价团队。很多国外制药企业都有自己的评估团队，其中仅外聘专家就有上百人，企业自己也有上百人的非临床评估专家。而我国即使是最好的创新企业，评估团队也就寥寥一二十人。而且这些人主要是跟CRO（合同研究组织）对接，这就等于把自己的命运交给了别人。建立自己的评估团队，自己做评估非常重要。”

   　 4、向优秀者看齐

   　 关键词   境外检查  先进经验

    　对进口药品生产企业进行现场检查，旨在加强对进口药品的监督管理，规范进口药品的生产行为，确保进口药品质量安全。我国自2011年开始派组执行境外检查任务，检查覆盖了欧、美、日、韩、印等国家和地区，重点检查相关企业处方工艺标准与注册申报的一致性，与中国GMP的符合性，出口到我国的产品生产线工艺过程控制以及检验要求与出口到其他发达国家和地区的产品进行比对，储存运输过程验证等。

    　江苏省食品药品监管局药品生产监管处副处长王敦岚多次执行境外检查任务。她表示，境外检查中发现了不少企业缺陷。如生产场地擅自变更；部分关键原料因检测条件不具备而不进行入厂检验，仅在后续生产过程中进行中间体检测；对采用过热灭菌的大输液产品，生产过程微生物控制比较随意等。但也有很多好的做法值得国内企业学习借鉴。如良好的企业文化，以人为本营造和谐温馨的工作氛围；人员相对稳定、流动性小；生产检验人员操作熟练，减少了许多人为差错等。

   　 王敦岚对境外检查中发现的好经验进行了总结：一是同一生产线常年生产品种相对单一固定，减少了许多混淆差错和交叉污染；高活性产品（特别是青霉素类和头孢菌素类）在同一厂区生产的情况较少。二是物料、生产和检验较多采用物联网系统，原辅料和检验样品均通过扫码进入系统，计算机化程度较高，能有效防止人为差错；生产中，不合格供应商、不合格中间体无法进入下一道工序；检验中，样品分发、检测、留样、仪器使用日志等追溯性好，便于汇总分析；通过系统自动采集偏差、OOS（检验结果偏差）回顾性分析，达到持续改进的目的。三是门禁系统按照GMP要求管理（包括权限设置、系统验证），与人员培训和再培训、授权上岗、高活性和非高活性区限制进入等要求相关联，具有提醒和限制功能。四是厂房和设施维护较好，公用工程系统稳定，设备密闭性较好，非开口部分较多设置在一般区，可以有效节省洁净区面积，减少污染，降低能耗。五是验证不流于形式，如验证中确保设备精确度始终高于工艺要求，灭菌柜设备温差不超过±0.5℃，以确保灭菌工艺中温差±1℃始终符合要求；设备报废前也开展必要的验证工作，确保前序产品的质量可控。

    　“在境外检查中，一是查，二是学，希望把境外企业好的经验做法带给国内企业，提升民族企业的国际竞争力。”王敦岚说。

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