心血管疾病是目前全球第一大致死疾病，但心血管疾病近年却鲜有新药成功上市，机制的难以突破和临床试验扩增的规模，使得制药界研发热情开始消退，更精准的基因治疗也许会有新机会。

心血管新药批准减少

　　在过去的20年里，不少心血管疾病药物都取得了很大进展，例如他汀类成为降胆固醇并防止动脉粥样硬化的标准疗法，成就了“重磅炸弹”药物——辉瑞的lipitor、默克的Zocor和阿斯利康的Crestor。随着专利到期，大量仿制药进入市场使得更多的患者得到了更好的治疗，在此之上开发新的药物来证明额外的收益非常困难。

　　从2012~2019年FDA批准上市新药的数量看，心血管新药在所有适应证中占比低于10%，远低于肿瘤新药。

图1 FDA批准新药中心血管新药的占比低

　　目前心血管新药全球临床研发管线中，以治疗高血压、心衰、冠状动脉疾病为主。目前主要由拜耳、辉瑞、诺华等主导。

陷入僵局的新药开发

　　抗凝市场曾经是个非常重要的药物市场，拜耳与强生开发的利伐沙班、BMS与辉瑞合作开发的阿哌沙班为新型口服抗凝药（DOACs）沙班类凝血因子Xa抑制剂的最畅销的产品，由于利伐沙班是目前FDA批准适应证最多的抗凝血药，包括动脉粥硬化、急性冠脉综合征、血栓形成等，进入中国市场的时机也较早，销售额高于阿哌沙班。尽管达比加群和沙班类DOACs相比华法林起效更快也更安全，但仍会引起严重出血事件，50%的患者为降低出血风险不恰当地使用了低剂量，患者需要更安全的抗凝药物。

　　拜耳和BMS在心血管市场的交锋也将延续到新一代抗凝药市场。拜耳和BMS新抗凝产品都聚焦到FXIa这个靶点，FXIa是内源性凝血途径的一个组成部分，与直接FXa抑制剂相比，进一步降低了出血风险。拜耳管线中有阻断FXIa活性的抗体和小分子拮抗剂，和从INOIS公司获得的抑制肝脏合成FXI的反义寡核苷酸，均处于临床II期；BMS与杨森合作推进两个FXIa抑制剂，一个口服，一个肠道外给药。

表1 拜耳和BMS抗凝新药管线

　　同样陷入僵局的还有影响全球2600万人的大病种慢性心衰的治疗药物，特别是在射血分数保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF）人群，约占整体心衰人群的一半。近5年来上市的唯一全新机制的慢性心衰新药仅有诺华的Entresto (sacubitril /缬沙坦)。从2019年开始这一领域终于看到了一点曙光，拜耳的Vericiguat是用于心衰探索的sGC激动剂，2019年11月宣布III期试验成功。靶向SGLT-2的降糖药达格列净在2020年5月被批准用于心衰。除此之外，心肌细胞的修复也会是一个重大突破，泽生制药的纽兰格林将开展一个小型以新功能指标为替代终点的临床试验，以期获得有条件上市。艾尔普再生医学则是把目标放在更难救治的终末期心衰，开展了诱导多能干细胞iPSC分化得到的心肌细胞用于心衰的临床研究。

进入基因疗法时代

　　辉瑞心血管产品不乏重磅药物，与BMS合作开发的Eliquis（阿哌沙班）继续强力增长，2019年全球收入42.2亿美元；辉瑞普强业务版块下的成熟心血管产品线立普妥和Revatio（用于肺动脉高压的西地那非）在2019年收入分别为19.73亿美元和1.44亿美元。

　　在辉瑞大举进入罕见病领域研发后，也开始了罕见心血管疾病的布局。2019年5月在美国获批了治疗罕见甲状腺素蛋白沉积心肌病（ATTR-CM）的口服药tafamidis，以更低的价格与Alnylam的Onpattro和Ionis的Tegsedi两家公司进行竞争。

　　2019年10月，辉瑞与Ionis Pharmaceuticals旗下的子公司Akcea Therapeutics就靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）反义寡核苷酸药物AKCEA-ANGPTL3-LRx，达成了价值15亿美元全球独家专利许可协议。ANGPTL3功能丧失突变体与LDL-C和甘油三酯下降相关，目前正在进行包括罕见高血脂症、非酒精性脂肪肝等适应证的临床试验。

表2 辉瑞心血管新药开发管线

　　诺华在2019年11月通过97亿美元收购The Medicines Company及其唯一资产PCSK9 RNAi产品inclisiran（从Alnylam获得），加入了PCSK9抑制剂的竞争，根据Pharmadigger数据库，安进的Repatha销售量领先于赛诺菲的Praluent。

图2 PCSK9抑制剂全球销量

　　目前看来与已经上市的两个抗体药物相比，Inclisiran主要优势在于每年两次皮下注射，而未来Inclisiran的价格可能会受Repatha和Praluent的价格战影响而被挤压。诺华已于2019年底向FDA提交NDA，并于2020年第一季度向欧洲提交NDA。

　　诺华Entresto （sacubitril脑啡肽酶抑制剂/缬沙坦）目前以17.26亿美元引领心血管管线，其次都是过了专利期的产品，包括可定（瑞舒伐他汀）、Diovan（缬沙坦）系列和Exforge (氨氯地平/缬沙坦复方)。

　　除了诺华、辉瑞、拜耳有合作开发的Ionis Pharmaceuticals，Alnylam、Arrowhead等其他基因疗法公司也将更多针对心血管疾病的基因疗法推进临床。

心血管市场是否值得重点开发

　　由于成本，难度，试验注册要求以及市场上现有药物的疗效，有制药公司放弃创新曾经一度占据主导地位的药物种类。在心血管市场占有极大份额的赛诺菲就做出了这一决定，2019年6月20日，赛诺菲宣布将业务重心聚焦至癌症、免疫学、罕见病、疫苗领域，同时放弃一些不再适合其重心的研发项目。

　　赛诺菲在心血管领域曾是巨无霸，2019年收入5.76亿欧元，在全球心血管领域公司中占第二，波立维（硫酸氢氯吡格雷片）、依诺肝素和Praluent等都是重磅产品。

　　心血管市场是否还值得重点开发成为问题，心血管新药开发面临很多挑战，除了疾病本身病理复杂之外，还包括试验通常需要更长时间，主要是难以通过替代终点证明临床获益，对安全性要求也很高；现有疗法效果不错，药监部门对于心血管疾病治疗药物授予优先审查、加速审评等资格远低于肿瘤领域；市场对心血管新药的接受度比较低，对于心血管疾病的关注度比急性疾病低。

　　心血管疾病涉及庞大患者人群，使得治疗指南的更新更为保守，大多患者和支付体系不一定能担负得了新药的价格。但目前心血管药物治疗或许正在进入一个转折点，包括全新机制药物和基因疗法等创新技术药物的开发，将使心血管新药研发取得新突破。

本文仅代表作者观点，不代表本站立场。

(责任编辑：李硕)