“人工泪液+抗炎药物”已经成为国外干眼症治疗的主流方案，国内干眼症新药开发也不断取得突破。

被忽视的干眼症药物市场

　　干眼症（Dry Eye Disease, DED）是个涉及多因素的眼科疾病，通常是因为泪膜动态平衡丧失而导致泪膜不稳定、高渗性，眼表炎症甚至损伤。泪膜主要由水、黏蛋白和脂质组成，当泪液减少且眼睛上皮表面变得不亲水时，就会出现干眼症状，如眼部刺激感、视线模糊、刺痛等症状，重则可能会导致永久性失明。

　　干眼症主要分为两种类型：一是泪液缺乏型干眼，即泪液分泌减少而正常蒸发；二是蒸发型干眼，即泪液分泌正常而蒸发过多，占80%以上的干眼症人群。

　　无论是泪液缺乏还是蒸发型，都会触发眼表面炎症级联反应和损伤，若不治疗，将会进入干眼症的不良循环。全球不同地区干眼症的患病率为5%~34%，在欠发达地区较高，中国目前没有具体的数值，预估患病率可能达到20%（超过2亿人）。随着社会老龄化加剧、风沙和烟雾环境变化、人们长时间使用电脑、隐形眼镜使用等因素，干眼症患病率可能或将逐年增长。目前国内干眼症患者就诊率较低，并且可用的治疗方案有限，常用的治疗方案为人工泪液和糖皮质激素，对于中重度干眼症也是这些方法提高剂量，效果不佳。临床干眼症存在未满足的治疗需求。

从人工泪液到抗炎机制的兴起

　　“如果一个人的眼睛受干燥影响，则应擦拭洋葱，在啤酒中喝洋葱，并在眼睛上涂油。”这是一名巴比伦眼科医师的处方。

　　人类在试图治疗干眼症的历史上已经走过了3000多年，而今人工泪液依然是轻度干眼症的主要治疗方法。干眼症在患病初期常为轻度，主要治疗方法是OTC人工泪液，多年以来不同的生厂商，包括Alcon/诺华、博士伦、参天等都在通过优化剂型、成分来推出下一代产品。1990年代初，人工泪液发展迅速，将聚乙二醇、聚丙醇、甘油、透明质酸等作为活性成分加入人工泪液中，增加了粘度，使得在眼睛里保留的时间更长，诞生了一些明星产品，例如Alcon的Systane®系列产品，为诺华贡献超过3亿美元的年销售额。透明质酸纳是第三代人工泪液，其高度集中在玻璃体和房水中，相比之前的产品更能增加泪液稳定性，角膜上皮起保护作用，因此减少了很多轻度干眼症状，成为最主要治疗方法。多数人工泪液泪膜停留时间仍不够长，每天需要滴5~6次，目前市场上也有几款将脂质乳剂引入人工泪液组分，包括博士伦的Soothe XP®等。

　　但干眼症常被忽视而恶化为中重度时，需要靶向病因的药物。研究得最早也最成功的是抗炎类的药物。Restasis®是第一个批准用于中重度干眼症的药物，以免疫抑制剂环孢素作为主要成分用于泪液缺乏型干眼症，尽管在III期试验中仅显示比对照组微弱的优势，但并不阻碍其获得商业上的成功。

图1 Restasis®和Xiidra®全球销售额

　　作为治疗领域第一个上市的产品，面临的挑战首先需要唤起患者对疾病的认知和关注；Restasis适应证不在于缓解干眼症状，而在于增加泪液产生的体征，这种有限的适应证在商业化包装下可以转化为一种主要优势：即对Restasis®能帮助自身产生更多的泪液，提高自愈能力。

　　Restasis®在美国眼科市场风光一时无两，直至2016年，在美国干眼症市场迎来了Xiidra®（Lifitegraft）的竞争。Xiidra®作为LFA-1拮抗剂以阻止其与ICAM-1的分子的相互作用，ICAM-1是与环孢素类药物不同炎症作用途径。作为首个可同时批准用于干眼症症状和体征，且起效更快的药物，Xiidra®由Shire研发，武田收购Shire后，在2019年将Xiidra®以53亿美元分割给诺华以减少并购债务，由此扩充了诺华的眼科业务。

　　Xiidra®的批准是通过三个III期试验，其中在OPUS-1试验中，角膜染色等体征明显改善，但症状没有改善，随后的OPUS-2和OPUS试验中显示了干眼症状评分的显著改善。此后FDA对于干眼症治疗药物能接受设计不同的临床试验来分别证明体征和症状的改善。根据Pharmadigger的销售数据，目前Restasis®的销售额仍为Xiidra®的2倍多。

后Restasis®时代的环孢素改良型新药

　　制剂对于眼科药物的开发至关重要，后Restasis®时代的改良型新药就是很好的例子。Restasis®最主要的缺陷有两个：一是起效慢，需要使用可能长达6个月才开始起效，某些患者用药频率也会从标准的每日2次，增至3到4次；二是灼热感较高，因此重度干眼症患者在治疗数月后会因不良反应和/或给药不便而停止用药，需要寻求更好的药物递送系统，以增加角结膜中环孢素的浓度。

　　Cequa®是太阳制药的0.09%纳米束胶水溶液，其配方中使用了非阳离子表面活性聚合物，其与Restasis®有两大不同点，一是增加了环孢素的浓度，是至今美国批准的环孢素浓度最高的干眼症药物；二是相对于Restasis®的乳剂，纳米胶束水溶液能提高在亲水组织的生物利用度，起效速度加快。2019年6月1日，太阳制药将Cequa®大中华区开发和商业化授权于康哲药业。

　　Ikervis®是已在欧洲上市的、首个将一日2次用药降为一日1次的无防腐剂配方滴眼液，阳离子乳剂可使得环孢素在泪膜有更好的生物利用度和长效，目前在美国申请上市。

　　恒瑞引进的Novaliq公司的Cyclasol最大的不同在于运用专有的EyeSol技术，将药物搭载在半氟化烷类新载体上，不使用水、油、表面润滑剂或防腐剂，提高角膜的局部生物利用度。

表1 主要抗炎类干眼症药物

其他临床在研新靶点药物

　　环孢素类滴眼液竞争时，还有其他新靶点药物进入临床研发后期阶段。

　　促粘液蛋白分泌：粘液蛋白在稳定泪膜和帮助泪膜粘附在眼表上形成亲水性的屏障，起着至关重要的保护和润滑眼睛的作用，在干眼症患者中也观察到角结膜粘液蛋白减少。地夸磷索和瑞巴派特是目前上市的靶向这一机制治疗干眼症的药物，均在亚洲上市，但都由于未达到临床终点而停止在美国开发。其中巴瑞派特最初用于治疗胃粘膜疾病和胃炎，在2017年通过这一适应证在中国上市。

表2 已上市促粘液蛋白分泌干眼症滴眼液

　　全氟己基辛烷：恒瑞引进另一个来自Novaliq的药物NOV03就是100%全氟己基辛烷，这种独特的润滑剂是不含水和防腐剂的亲脂性液体，可以快速在眼表面扩散，形成稳定脂质层，主要用于改善睑板腺功能障碍（MGD）相关的蒸发型干眼症的症状和体征，也是可能是用于蒸发型干眼症的第一个上市药物。2019年开始III期临床试验，计划于2021年提交NDA申请。此前已经上市了的NovaTears®也是100%全氟己基辛烷成分用于治疗轻度干眼症的OTC产品，目前已在欧洲和澳大利亚上市，并在美国进行II期临床试验。

　　色素上皮衍生因子（PEDP）：远大医药引进的全福生物科技开发的合成肽分子BRM421，与其他增加泪液量或质量的机制不同，色素上皮衍生因子主要可以促进角膜缘上皮干细胞的生长和扩增，并抑制干眼引起的炎症。在完成的II期试验中虽然没达到角膜修复的主要终点，但是对延长泪膜裂散时间和减少治疗灼热感的次要疗效终点均显示统计学差异。

　　催泪蛋白：在干眼症患者中发现催泪蛋白缺失，Lacripep是合成的催泪蛋白片段，通过重建泪液系统来减少炎症，目前主要用于原发性干燥综合征相关干眼症。

　　胸腺素β-4：通过刺激角膜上皮细胞迁移并减少炎症细胞因子来促进眼表愈合，具有广泛的保护、修复和再生功能。RGN -259是RegeneRx开发的以胸腺素β4为活性成分的无菌、无防腐剂新型治疗肽滴眼液，目前正在进行III期临床试验ARISE-3。在2016年李氏大药厂也获得了 RGN -259在大中华区开发和商业化权益，计划今年在中国开启注册性临床试验。

　　siRNA：Tivanisiran是Sylentis公司开发的一种瞬时电位通道香草醛亚型-1 (TRPV1)的小分子siRNA基因疗法，角膜受三叉神经的传入纤维支配，其中TRPVI1这个蛋白在这一过程中充当疼痛传感器，其受体与应激产生的炎症和纤维增生有关。目前处于III期试验，是开发得最快的针对神经性疼痛干眼症的siRNA疗法。

　　还有更多的专注眼科市场的小型药企新药不断进入概念性验证阶段。

中国干眼症处方新药企业竞争

　　目前国内干眼症患者以使用玻璃酸钠滴眼液为主，中重度患者偶用于糖皮质激素滴眼液做抗炎治疗，但其副作用大，不能长时间使用。2019年，中国玻璃酸钠滴眼液市场份额居于前三的公司为海露、参天、联邦制药。目前中国药企无论是自研还是引进开发，干眼症处方新药头部企业竞争都已经开始。

　　表3 中国干眼症新药开发的主要药企

　　参考资料：

　　1.Nelson JD, Craig JP, Akpek E et al. TFOS DEWS II: Introduction. Ocul Surf 2017;15(3):269–275. doi: 10.1016/j.jtos.2017.05.005

　　2.O’Neil, Erin C., et al. “Advances in Dry Eye Disease Treatment.” Current Opinion in Ophthalmology, vol. 30, no. 3, 2019, pp. 166–178.

　　3.Roesky C, “Breaking the Vicious Circle of Dry Eye Disease”. ONdrugDelivery Magazine, Issue 94 (Jan 2019), pp 14-18.

　　4.各大公司官网

　　5.Pharmadigger数据库

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(责任编辑：李硕)