创新成为医药行业发展的主要驱动力。由于不断攀升的研发成本、冗长的研发周期及始终较低的研发成功率，传统的新药研发模式的投资回报率不断下降，重磅炸弹级药品的出现越来越困难，大多数创新企业不得不转向提供更为个性化的医疗解决方案。同时，以细胞、基因和组织工程等为代表的各类新技术正在不断涌现，推动着整个药品研发领域的变革。

　　顺应这种变革，我国的药品监管政策也做出了相应调整，新修订的《药品管理法》《药品注册管理办法》及相关配套文件、指南的出台，集中体现了满足人民健康需求、促进医药产业转型升级、与国际接轨的思想。

　　那么，国产创新药的开发应如何利用新法规中促进创新的相关规定，来降低研发成本、缩短研发周期并提高研发成功率呢？

充分利用各种加速路径

　　对于传统的创新药开发而言，降低研发成本、缩短研发周期及提高研发成功率可以尝试的切入点有很多：从法规角度，降低法规批准的门槛，充分利用各种加速路径是最直接的办法。例如，符合新《药品注册管理办法》第六十三条的产品可以申请附条件批准程序，满足《临床急需药品附条件批准上市技术指导原则（征求意见稿）》中相关要求可以依靠较少的临床证据先批准上市，显著降低了产品批准上市的门槛，在产品上市后再完成附条件批准时所要求的临床试验或其他研究工作。

　　另外，在欧美的监管实践中，通常只有“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品”，才有可能通过一个确证性临床试验获批上市，其他适应证的药物通常需要提供“duplicate Evidence”，也就是通常我们理解的两个确证性临床试验才能获批上市。但我国新修订的《药品管理法》和《药品注册管理办法》并无相关表述。因此，对我国的创新药开发者而言，即使不是“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品”，在短期内，特别是对于《国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见》中“推动重大药物产业化”部分提及的品种，仍可以靠一个验证性临床试验支持产品在我国批准上市。但长远而言，随着我国药品研发水平逐步提高且逐渐融入ICH评价体系，对于非“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品”，越来越有可能需要提供更为确凿的临床证据，如可重复的临床试验数据，以支持产品批准上市。

充分了解影响研发周期的各种因素

　　缩短研发周期，加速新药审批上市的另一个途径是申请适用优先审评程序。根据《药品注册管理办法》，常规审批程序是200个工作日，优先审评审批程序是130个工作日，对于“临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品”，审评时限为70个工作日。更重要的是，获得优先审评审批资格后，在审评资源和样品检验、现场检查等各种法规程序上都会获得优先资格和保障，与普通审评程序的产品比较，其批准时间会显著缩短。

　　适用优先审评需要充分考虑临床价值，根据国家药监局药审中心《2018年度药品审评报告》的数据，22018年纳入优先审评的注册申请中，同步申报的品种占比最大，占比为28%，其次为具有明显临床价值的新药，占比为23%。 但新修订的《药品注册管理办法》规定的适用优先审评程序的六种情形中，并无“同步申报”这一项，其他如具有明显临床价值的新药、儿童用药和罕见病用药等，仍适用优先审评审批程序。因此，“优先审评审批”的要求将会提高，并将向“临床价值”回归。

　　另一个影响研发周期的因素是，新修订《药品注册管理办法》第五十四条规定：“申请人完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证后，可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验；申请人未在药品注册申请受理前提出药品注册检验的，在药品注册申请受理后四十日内由药品审评中心启动药品注册检验……” 欧美药监机构的原则是除了工艺规模对产品质量有重大影响的产品，如生物制品应当在注册时完成工艺验证外，其他的产品则可以等到商业化批次产品推向市场前完成商业规模生产工艺验证。我国的法规把这个商业规模生产工艺验证的要求，不论何种产品，都向前推进到注册前完成。笔者认为，考虑到III期临床和注册有30%~50%的产品会失败，前置商业规模生产工艺验证在技术上可行，但会提高产品失败的代价。

　　对于药品研发周期有重大影响的另外两个法规因素是样品检验和现场检查。新《药品注册管理办法》第四十七条规定：“药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。” 因此虽然基于风险的核查原则已经确立，但是创新药全部需要进行核查。这样的法规要求客观上会延迟产品的上市时间。另外一个影响上市时限的因素是样品检验。新《药品注册管理办法》第五节“药品注册检验”规定，所有的上市药品申请均需进行检验。对于这些规定，要求创新药申请人必须学透法规、指南和药典的要求，确保质量标准符合中国法规要求，将检验对时限的影响降到最低。

　　提高研发成功率

　　提高研发成功率在申报注册方面努力的重点是充分应用《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，就产品的研发计划和技术难点与药审中心进行充分和深入的沟通。

　　考虑到沟通交流申请的大幅度增加以及药审中心审评资源的局限性，影响沟通交流会议申请成功率和成果的关键是吃透中国法规和指南，问正确的问题，并提供充分的支持性资料。此外，如能成功申请纳入“突破性治疗药物程序”，企业则可以得到CDE最大的帮助和支持，少走弯路并提高研发的成功率。

　　上市许可人制度（MAH）的全面实施给了国内创新药企业更多灵活配置资源的机会。创新药企业可以专注于自己擅长的领域并将研发和生产的多个环节外包，因此预期项目管理能力和全球资源配置能力将成为创新药企业的一个核心竞争力。

　　但研发企业需要注意的是，我国实施的MAH制度与国外不完全相同。根据《药品生产监督管理办法》第四十二条的规定，药品上市许可持有人委托生产药品的，应当符合药品管理的有关规定。受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。这就限定了化学原料药的多次转包生产。

　　还有生物制品的分段生产问题。在我国，生物制品没有原料药的概念，因此既往的法规实践中除了极少数特殊品种（如胰岛素）外，原液和制剂应在一起生产。而依据《国家药监局关于发布生物制品注册分类及申报资料要求的通告》，“3类：境内或境外已上市生物制品：3.1境外生产的境外已上市、境内未上市的生物制品申报上市。3.2境外已上市、境内未上市的生物制品申报在境内生产上市。”这样的注册分类以境内生产和境外生产进行区分，预示着全境内或全境外分段生产的产品可以被接受；但如“原液在国外生产，制剂在国内生产”的产品由于没有恰当的注册分类，或将难以进行上市申报。

　　此外，以嵌合抗原T-细胞（CAR-T）为代表的细胞和基因疗法新技术的出现，医疗大数据的逐步可及，加上远程医疗、人工智能的兴起，有可能改变我们传统的临床试验研究方法。加上新的临床开发模式，如适应性临床试验、精准医学临床试验、真实世界证据研究等完全创新的药品开发模式的出现，给创新药开发者带来了新的工具和机会。因此，国家药监局也及时颁布了一些相关指南，如《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》等，以支持和帮助这些创新手段开发的创新产品，但是法规的变化总是滞后于新技术和新产品的出现。因此对开发者来说，最合理的做法是以患者利益为中心，把握风险效益权衡的原则，充分利用《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》第七条第六款的规定，对前沿技术领域药物，申请人可在研发过程中提出沟通交流申请，与药监机构进行及时和充分的交流，保障创新药顺利开发。（张明平 精鼎药品研发战略研究咨询）

　　参考文献

　　[1]国务院办公厅.《国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见》(国办发〔2016〕11号, 2016年03月11日)

　　[2]全国人民代表大会. 《中华人民共和国药品管理法》 （2019年8月26日第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议第二次修订）

　　[3]国家药品监督管理局. 《药品注册管理办法》（2020年 国家市场监督管理总局令 第27号）

　　[4]国家药品监督管理局. 《药品生产监督管理办法》（2020年 国家市场监督管理总局令 第28号）

　　[5]国家药品监督管理局药品审评中心. 《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（征求意见稿）》（2020-04-30）

(责任编辑：李硕)