随着技术要求的不断提升，在传统新药筛选技术的基础上，一些新的药物筛选平台应运而生。本站将介绍五种新型药物筛选研发平台，本篇介绍第二种——PROTAC。

什么是PROTAC（蛋白降解靶向联合体）

　　PROTAC，Proteolysis-targeting chimera，利用的是化合物降解靶向蛋白的方法。Raymond. Deshaies等人在2001年最早提出了PROTAC的概念，并成功设计并合成了第一批PROTAC双功能分子用于降解甲硫氨酰氨肽酶2。

　　细胞内通过泛素化蛋白酶体途径来清除需要被降解的特异蛋白。这个过程就像是细胞将不用的文件（异常蛋白质）交给秘书（E3酶）盖上作废章（泛素化），扔到碎纸机里（蛋白酶体）。

　　该技术能够使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”。大多数小分子药物或单抗需要结合酶的活性位点来发挥作用，但是对于那些无酶功能的蛋白，尤其那些缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白，却是无能为力的。然而，人类细胞中80%以上的蛋白缺乏这样的位点，而PROTAC分子却可以捕获这些蛋白，并将其快速降解清除。

PROTAC技术平台的优势

　　属于“事件驱动”，不依赖“占位驱动”。小分子抑制剂、大分子抗体，都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断功能，属于“占位驱动”。PROTAC只是提供结合活性，触发靶蛋白与E3酶结合从而引发降解，属于“事件驱动”，不依靠目标占据来破坏靶蛋白功能，超越了小分子可能实现的效果。

　　能够靶向传统难以成药的蛋白。PROTAC不直接抑制目标蛋白的功能活性，药物不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，因此可以靶向传统难以成药的蛋白。在已被解析的疾病相关蛋白中，有高达80%的蛋白无法用现有药物去靶向，利用PROTAC技术，理论上只要靶蛋白上有裂缝、缺口等可以短暂“着力”的地方就行。

　　用量小，催化剂量即可。小分子抑制剂作用于靶蛋白后抑制其的活性，并不能使其降解掉；而PROTAC分子可直接催化降解靶蛋白，只需催化剂量即可。

　　克服耐药性。小分子抑制剂作用靶蛋白后，可能会造成靶蛋白突变或者靶蛋白过表达，进而引起耐药性，从而使小分子抑制剂失去的对靶蛋白的抑制功能；而PROTAC分子通过蛋白酶体途径将靶蛋白降解掉，克服了耐药性。

　　高选择性。研究表明，由于靶蛋白与E3泛素连接酶之间的协同作用，PROTAC分子可以在小分子抑制剂的基础上提高其选择性。

　　低毒性。由于PROTAC降解蛋白只需催化的剂量即可，给药浓度较低，较低的药物浓度又降低了脱靶效应产生的可能性，减少毒副作用。

PROTAC技术平台的挑战

　　三联体成药性。由于PROTAC是三部分组成的类似哑铃形分子，其水溶性、口服生物利用度、代谢稳定性、透膜性、合成难度和成本、PK/PD等，依然是需要逐一克服的难题。

　　有效形成三元复合物的同时有效激活降解系统。PROTAC发挥药效必须与靶蛋白和E3酶形成有效的三元复合物，而此过程对PROTAC来说，如何控制浓度以避免药物分子与靶蛋白和E3酶分别形成二元复合物（hook effect），以及充分考虑靶蛋白与E3酶接触区域的电荷排斥和立体结构排斥，显得非常重要。而当三元复合物形成后，能否有效降解，还需要与去泛素化酶以及靶蛋白重合成作斗争，直到达成一定程度的平衡。

　　脱靶毒性及其检测，尤其长期毒性和生殖毒性。积累E3连接酶的天然底物可能有不良毒性。此外研究表明，度胺类药物（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）能靶向E3酶CRBN，因此针对PROTAC的设计经常直接使用度胺类的骨架。沙利度胺具有较强毒性，尤其生殖毒性，因此对于度胺类骨架的PROTAC的毒性评价会更加全面。

PROTAC全球发展进程（国内外企业）

　　Arvinas：

　　公司由PROTAC鼻祖Crews教授在2013年创建，是目前进展最快的公司。公司当前市值13.93亿美元，2019年营业收入为4297.65万美元，同比增长200.03%。

　　PROTAC技术平台目前已经设计可口服给药、跨越血脑屏障的PROTAC分子，未来目标的是靶向“难成药”靶点、拓展E3连接酶、提高成功率（现有成功率95%）和选择性。

　　研发管线由抗肿瘤药物和神经疾病药物两大部分组成。

　　用于治疗前列腺癌的雄激素受体降解剂ARV-110、用于治疗乳腺癌的靶向雌激素受体的ARV471已经进入了Ⅰ期临床试验，目前Ⅰ期临床安全性和药代动力学数据已公布，在体内具有良好的耐受性。

　　Kymera：

　　Kymera成立于2016年，致力于发展蛋白降解治疗技术，建立了独特的Pegasus平台。

　　研发管线由炎症和肿瘤两部分组成，主要针对IRAK4蛋白，IRAK4在先天免疫中起重要作用。

　　公司设计的PROTAC可以有效降低皮肤和脾的IRAK4的水平，并可以减少皮肤变厚，循环Th1和Th17细胞因子达到局部激素治疗的水平，口服给药具有良好的耐受性。

　　针对STAT3开发了PROTAC分子，KYM-003在细胞实验、动物试验均表现出较好的效果。

　　目前所有产品均在临床前研究阶段，还未进行临床试验。

　　C4 Therapeutics：

　　企业成立于2015年，专注于技术平台Degronimid。该平台开发的小分子一方面可以与靶标蛋白结合，另一方面可以与细胞内的泛素蛋白酶体系统(UPS)中的蛋白相结合，促使UPS系统为靶标蛋白加上泛素的标签。

　　团队发现来那多胺等邻苯二甲酰亚胺类抗肿瘤药物，可以特异性结合E3连接酶CRBN，通过PROTAC技术，可以选择性降解目标蛋白比如BRD4，活性达到皮摩尔级，并有很好的成药性。

　　Nurix Therapeutics：

　　企业成立于2014年，由泛素蛋白酶体系统(UPS)领域的国际公认专家创立。

　　研发管线专注开发用于免疫介导的疾病和血液癌症的药物，包括免疫肿瘤疗法。

　　前沿的产品线包括用于B细胞恶性肿瘤的口服BTK嵌合靶向分子(CTM)、口服的CBL-B连接酶抑制剂，两种候选产品均来自Nurix的DELigase™靶向蛋白质调节平台，目前均处于临床前研究阶段。

　　Nurix已与多家公司建立了合作关系：2015年同celgene达成了合作开发协议，Nurix负责候选化合物的筛选和临床Ⅰ期试验，重点放在E3泛素连接酶配体的选择和开发上；2019年与吉利德达成23.45亿美元的全球战略合作；2020年与赛诺菲达成25亿美元的战略合作。

　　药明康德：

　　公司在2014年开始建立了全球领先的PROTAC药物发现和测试平台，赋能众多全球“长尾客户”。

　　2019年，公司 PROTAC平台来自于生物技术公司客户的收入已经达到 4.74 亿元，同比增长约90%。

　　针对PROTAC分子建设了较完善的统一化赋能平台，集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体。

　　分迪科技：

　　公司成立于2014年，由国内第一个生物分子模拟方向论坛（BioMS.org）的创始人及其精英创办。

　　目前已建立了一个独特的早期PROTAC新药发现平台，利用该平台已完成5类蛋白降解PROTAC的筛选与设计，并且已有多个案例证实了其针对降解靶点筛选苗头化合物的能力。

　　目前与多家制药企业和医院建立合作，但还没有临床申报的PROTAC药物，正处于早期筛选阶段。

　　凌科药业：

　　成立于2017年，聚焦肿瘤、免疫、炎症等疾病领域。

　　公司的资深创始人有着技术优势：万昭奎有过建立靶向蛋白降解平台的经验；汪俊多年前就研 究过Ras；Michael Vazquez和万昭奎在药物设计上有非常丰富的经验。

　　目前公司PROTAC研发管线仍处于药物发现阶段，暂未申报。

　　开拓药业：

　　2009年创立，以雄激素受体相关疾病为核心，覆盖全球高发病率癌症及其它未满足临床需求的疾病领域，包括前列腺癌、乳腺癌、肝癌和脱发等。产品管线包含小分子创新药、生物创新药及联合疗法。

　　公司正大力发展PROTAC技术平台。2019年9月，公司完成4500万美元融资主要用于三个方面：继续推进和完成创新药物，特别是普克鲁胺和福瑞他恩在中美两国的后期临床开发；加速新型蛋白降解药物（PROTAC）和成药困难的c-Myc抑制剂的研发；以及完成在苏州的创新药产业化基地的建设。

　　五元生物：

　　成立于2015年。其主要研发方向有抗肿瘤新药研发、人工智能类器官大数据样本库的建立运营、精准医疗和仿生医学、生物医药产业的知识产权交易和资本运作。

　　五元生物与战略合作伙伴共同拥有4条高价值的自主研发产品管线。

　　目前构建了具有自主知识产权的PROTAC平台，主要应用于新一代抗非小细胞肺癌新药研发，并用类器官技术为PROTAC分子的提供有效性和安全性评估。

　　目前，NWY001产品正在临床Ⅰ/Ⅱ期阶段。

风险提示：

1）新型药物筛选技术发展存在不确定性；

2）新型药物筛选研发平台梳理尚不完善；

3）各研发平台相关公司梳理尚不完善；

4）行业政策变化超预期。

本文仅代表作者观点，不代表本站立场。

(责任编辑：李硕)