在探讨我国化学药品注册分类之前，我们先看看美国和欧洲的药品注册分类情况。

　　美国：根据支持药品上市的安全性有效性证据情况分类

　　根据目前美国联邦食品、药品和化妆品管理法及其修正案，化学药品的上市注册申请被分为三类：505（b）（1）、505（b）（2）和505（j）。

　　505（b）（1）和505（b）（2）属于新药上市注册（NDA， New Drug Application），505（j）属于仿制药上市注册（ANDA， Abbreviated New Drug Application）。值得一提的是，虽然国际上对化学创新药和化学仿制药的界定已经达成广泛共识，但联邦食品、药品和化妆品管理法及其修正案却不完全是以化学药品本身的属性作为上市注册分类的依据，特别是在定义505（b）（1）和505（b）（2）两种分类时，是以支持化学药品上市的安全性和有效性证据的来源作为标准。

　　505（b）（1）、505（b）（2）和505（j）三种上市注册分类的官方定义如下：

　　505（b）（1）：申请人提供了完整的支持化学药品上市的安全性和有效性证据，且申请人享有或共同享有这些证据完全的版权和/或专利权，并应提供关于这些证据的版权和专利权属信息。

　　505（b）（2）：申请人提供了完整的支持化学药品上市的安全性和有效性证据，但申请人无权享有或共同享有一部分证据完全的版权和/或专利权，因为这部分证据非源自申请人自行开展或委托、授权他人开展的研究。申请人须提供自己享有或共同享有的证据的版权和专利权属信息。

　　505（j）：申请人提供的支持化学药品上市的证据显示，该药品在活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径、说明书和标签、质量和治疗等效性等方面与已获批上市并被认定为参比制剂的化学药品相同或一致。

　　由于美国涉及版权和专利权保护的法律体系非常成熟，特别是在化学药品上市注册及其审评审批过程中建立了专利链接制度，因此可以此为基础划定化学药品的上市注册分类。如此定义，避免了完全以化学药品自身属性（如活性成分、处方、剂型、规格、适应症、给药途径和质量特性等）为依据划定上市注册分类所导致的分类碎片化和复杂化的弊端，极大提高了药品研发和上市注册的灵活性，起到了鼓励药品创新的目的。

　　尤其是505（b）（2）这一类别。该分类是随1984年美国联邦食品、药品和化妆品管理法Hatch-Waxman修正案的正式实施而创设的。建立该分类的目的是，在避免重复研究、降低新药研发成本和风险、减少专利纠纷的前提下，进一步鼓励药品的多维度创新。具体来说，FDA规定化学药品的申请人可以新活性成分（如对已获批的新分子实体成盐、成酯或进行非共价修饰等）、新剂型、新复方、新处方和新适应症等为由按505（b）（2）申报NDA，且不要求这些改变具有临床优势；另外，在大幅降低专利侵权风险的前提下，部分按505（b）（2）类申报并获批的化学药品仍可享有一定时长的市场独占期，从而使申请人以相比按505（b）（1）类申报并获批的化学药品小得多的研发投入，仍能得到相对按505（j） 类申报并获批的化学药品更为可观的市场收益。因此随着化学药品研发风险、时长和费用的不断增加，以及市场竞争的日趋激烈，505（b）（2）这一注册类别得到了业界的广泛关注，最近十年FDA受理和批准的505（b）（2） NDA数量相比505（b）（1） NDA数量皆有上升的趋势。

　　欧洲：活性物质相同的改良均为仿制

　　欧洲药品注册可以分为两大类别，即完整申请和简化申请

　　完整申请（complete and Independent. Self-stand Application），需要提供与药品安全性、有效性和质量可控性有关的全部研究或文献资料，即全套资料。包含如下类型：全套资料申请；固有应用的药品申请（well-established Medical use）；固定组方的药品申请。

　　简化申请，仅提供全套资料中的一部分申报资料。简化申请包含如下两种类型：知情同意申请（Informed Consent Application）和仿制药申请（Generic Application）。简化申请所要采用的申请途径究竟是集中程序还是成员国申请，取决于原研药的审批程序。换言之，原研药采用的是哪种申请程序，简化申请也同样采用哪种申请程序。

　　欧洲的仿制药定义为：指一种药用产品，其与参比制剂的活性成分定性与定量组成相同、剂型相同且与参比制剂具有生物等效性。参比制剂应该经过了适当的生物利用度研究。不同的盐、酯、醚、异构体、异构体混合物、活性物质的复合物或衍生物均可被视为相同的活性成分，除非它们在安全性和/或有效性方面的特性显著不同。在这种情况下，申请者必须提供额外的资料以证明与许可的活性成分不同的盐类、酯类或衍生物的安全性和/或有效性。各种速释口服药物剂型应被视为同一个剂型。如果申请者能够证明仿制药可以满足相应详细指导原则中规定的有关条件，可以不进行生物利用度研究。

　　从以上定义可以看出，改剂型、改盐基、改规格异构体等，因活性物质相同，均为仿制药。

　　我国化学药品注册分为5个类别

　　根据国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》精神，原国家食品药品监管总局发布了《化学药品注册分类改革工作方案》（2016年第51号公告），将化学药品注册分类调整为：创新药、改良型新药、仿制药、境外上市的药品申请在中国境内上市。2020年新修订的《药品注册管理办法》，按照创新药、改良型新药、仿制药作为分类原则，进行药品注册分类。2020年6月，国家药监局又发布了《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告》（以下简称《通告》），化学药品注册分为以下5个类别：

　　1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。

　　2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。

　　3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。

　　4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。

　　5类：境外上市的药品申请在境内上市。

　　5.1境外上市的原研药品和改良型药品申请在境内上市。改良型药品应具有明显临床优势。

　　5.2境外上市的仿制药申请在境内上市。

　　原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。

　　新的药品注册分类更加科学，但笔者认为仍存在一些值得探讨的问题。

　　一是如何定义改良型新药的“临床优势”。对于2类和5.1类药品，《通告》要求改良型新药与改良前相比需具有“临床优势”，更强调二者在临床优势方面的比较，但改变给药途径、适应症等情形与改变前往往不具有可比性，所以笔者认为更应关注“临床价值”。对于改良后的临床优势无法确认，但确实能够解决临床问题、具有临床价值的改良也应在一定程度上给予鼓励。关于改良型新药“临床优势”的认定，是否需要通过临床数据证明该优势以及如何看待药学方面的优势等，尚有待于监管部门进一步明确。改良型新药除了临床价值外，可能还有一些其他方面的优势，如提高了产品的稳定性等非临床优势而是商业优势，在保证产品质量等同的情况下，大大降低成本，是否也可以被考虑在内。

　　二是关于化学药品仿制药注册分类界定的考量。仿制药应与原研药品具有相同的活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量。基于此原则，笔者对仿制药注册分类的2个问题进行了思考。

　　（1）安全有效性与参比制剂相同但处方不同的仿制药的申报途径

　　根据《通告》，新药或具有临床优势的改良型新药及仿制药都有了明确的申报途径，但还有一类似乎法规中并未规定具体的申报途径：安全有效性与参比制剂相同但处方不同（辅料种类和数量不同）的仿制药。如前介绍，这类产品在欧洲一般按照仿制药申报，在美国按照505b（2）申报，但在我国尚无明确规定。由于和参比制剂相比，它不具有临床优势，无法按照2类或者5.1类申报；但它的处方又和参比制剂不完全相同，也无法按照3、4或者5.2类申报。

　　近年来，FDA通过505（b）（2）批准的药品数量已超过505（b）（1），通过505（b）（2）申报途径申报的除了改良型新药（有较高的技术壁垒和专利壁垒）外，也有很多是为了规避新药专利而进行的处方改良，FDA不需要其证明临床优势，只需要证明安全有效性的等同即可批准。这样可以使质量相同的仿制药尽早上市，从而达到降低药价利于患者的目的。

　　（2）原研药未进入中国但中国已有仿制药上市情形的注册分类的界定

　　《化学药品注册受理审查指南（第二部分 注册分类3、4、5.2类）》提出，“对于原研未进入中国，中国已有仿制药上市的情况，建议按照化学药品4类进行管理”。

　　由于法规对仿制药已有明确定义，鉴于原研药尚未进入我国，仍建议按照3类药进行管理。但鉴于国内已有仿制药上市，在技术要求方面应充分考虑国内已上市仿制药的临床应用历史和临床使用经验，适度简化此类情况仿制药的临床研究的技术要求。（毕图）

　　参考文献：

　　1.Federal Food， Drug and Cosmetic Act

　　2.Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act （Hatch-Waxman Act）

　　3.www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/applications-covered-section-505b2

　　4.https：//eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/HTML/？uri=CELEX：02001L0083-20121116&from=EN#tocId106

　　5.https：//ec.europa.eu/health/human-use/legal-framework_en

　　6.https：//ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-2/vol2a_chap1_en.pdf

　　7.亦言堂 | 药品注册分类界定的几个问题探讨

　　8.改良型新药505（b）（2）在中国迎来巨大机遇- Aspirin？医药魔方

(责任编辑：李硕)