随着复杂的和高度专业化的生物制品的生产技术和设备的不断发展，许多只完成部分制造过程的企业有了紧迫感。随之很多企业有兴趣共同或外包部分生产以帮助产品研发，提高生产的灵活性。合作生产协议促进了新产品的发展。

　　因此， FDA 发布这份适用于受《公众健康服务法案》（PHS Act）351 部分管制的生物制品合作生产协议指南。这份文件由 CBER和 CDER 联合发布，本指南描述了 FDA 对于灵活的生产协议的许可策略的思考。既然合作生产协议有很长的发展周期，本指南可能也对产品早期研发计划有帮助。

　　FDA 注册的生物制品和输液制品生产商可能选择遵从这份指南。本指南将替代联邦公报 1992 年 11 月 25 日发布的“FDA 关于批准生物制品合作生产协议的政策陈述”（57 FR 55544），并且是2007 年 7 月发布的同名草案的终稿。

　　在 PHS 法案的 351（a）（2）（C）部分，FDA 将基于生物制品是安全、纯净和有效并且生产过程中的设施能够保证生物制品具有上述特性的证明来批准生物制品上市申请。PHS 法案的 351（c）部分授权 FDA 实施生产使用设施的上市前检查。

　　FDA 生物制品法规将生产方定义为参与由 PHS 法案批准的生物制品生产的任何合法个人或实体，包括任何承担遵守可用的产品与企业标准责任（21 CFR 600.3（t））的任何合法个人或实体。这样的生产方包括许可申请者，他可能并不拥有主要生产步骤需要的设施但承担遵从可用的产品和企业标准的责任，包括但不限于21CFR210、211、600 至 680 和 820 部分。

　　生产被定义为培养或生产中的所有步骤以及产品的准备，包括但不限于灌装、检验、贴签、保障和储存（21 CFR 600.3（u））。

　　生物制品的生产方必须保证进行在生物制品申请中描述其生产过程（21 CFR 600.3（t））。举例来说，生产方必须避免在生产过程中引入污染物（21 CFR 610.13）。

　　通常单个生产方拥有的设施完成所有生产步骤能够实现足够的监督和控制。但在 1992 年关于合作生产协议的政策说明中描述，我们接受不同方式的替代协议，包括超过一个的生产方。这些替代的生产协议包括短缺供应和分离生产，也包括共享和委托生产协议。某些描述短缺供应的要求在 21CFR601.22 中，描述分离生产的要求在 21CFR600.12（e）和 610.63 中。

　　先前发布的指南阐明了小规模或试用设施可以用于申请许可，只要它们保证质量并通过验证，在符合 cGMP 的要求下运行或是符合适用的法律法规。本指南中描述的原则旨在为保证生物制品安全、纯度和效价不会因为新式灵活的生产协议而受到影响。

供应短缺协议

　　在 21CFR601.22 中如果一个产品供应短缺，批准的生物制品生产方可能从未经批准的厂房获得初始和部分加工的产品，但须满足如下条件 ：

　　●在未经批准的地点生产只限于最初的和部分加工的仅运输到获许可方的的产品 ；

　　●未经批准的地点名称与地址在 FDA 登记（见 21CFR207 和 607部分的登记和列表规定）；

　　●许可生产方提交申请表解释产品由于特殊的正常需求或是用于生产的资源稀缺供应短缺 ；

　　● FDA 经过调查同意许可生产方的解释 ；

　　●许可生产方可以保证通过检查、检验或其他程序，在未经批准的厂房内生产的产品完全符合相应法规。

　　供应短缺规定只有有限的应用。尽管一些企业，例如参与复原血浆生产的，多与这些规定有关，它们通常只在不常见的情况例如产品稀缺或需求极度增长情况下使用。

　　获得许可的生产方可能只能使用这些规定获得原材料。这些原材料只能经历特定的有限的过程。下面是一些可能在供应短缺下获得的原料的例子 ：

　　●生产过敏原提取物的某些原材料 ；

　　●包含罕见抗体的特定类型的人体血浆 ；

　　●用于生产抗毒素的毒液 ；

　　●复原血浆 ；

　　●用于生产血库试剂的未经批准的红细胞 ；

　　●从动物上获得的材料。

　　供应原材料方须经过 FDA 检查（依据 FDC 法案 704（a）部分）。

　　期望签订供应短缺协议的许可生产方应该在原来的 BLA 中提交需要的生产工艺信息和保证或将批准的申请变更提交给 CBER 或CDER。

分离生产协议

　　分离生产协议中两个或多个生产方都根据 21CFR207、607 或 807部分在 FDA 登记，并且被许可参与一个特定生物制品的联合生产。

　　通则

　　建议想要签订分离生产协议的生产方在 BLA 原始申请或增补文件中描述每个生产者的角色。建议申请或增补文件描述每个厂房完成的步骤并包括任何中间品和最终产品需要使用的标签。

　　我们考虑是否批准这些提交的申请的因素包括但不限于 ：

　　●与批准的生产过程和标准的依从度 ；

　　●中间品的等价性 ；

　　●生产方证明中间品运输过程中稳定性的能力 ；

　　●充分的中间品和最终产品标签。

　　所有批准的分离生产中的生产方必须按照 21CFR601.12 通知 FDA中心在生产、测试或产品标准中的变更。每一个提出变更的生产方都应该通知其他参与的生产方。

　　记录保管要求

　　所有参与分离生产协议的生产方必须遵从 21CFR210 和 211 部分的记录保管要求，若适用也须遵从 21CFR600.12（e）和其他cGMP 规范。

　　标签

　　每个参与的生产方的名字、地址和许可号必须标在包装标签上以及能够容纳整个标签的容器的标签上（21CFR610.63）。FDA 的经验表明在容器标签上展示所有参与生产方名字、地址和许可号并不总是可行的，特别是在多方生产协议中。

　　FDA 担心多个名字和地址出现在固定在包装的外标签可能造成混淆并限制更重要的标签内容。在 21CFR600.3（cc）下，包装被定义成包括说明书。为了遵从 21CFR610.63，建议如下操作 ：

　　●将制剂成品的生产方以及负责报告生物制品不良事件的生产方姓名、地址和许可号标在固定在包装的外标签上 ；

　　●将参与分离生产协议的所有生产方姓名、地址和许可号标在产品说明书上。

　　一个许可的中间品可以被批准用于进一步加工，因此我们建议“用于进一步加工”作为专有名称的一部分。如果作为专有名称的一部分，“用于进一步加工”必须出现在每个包含产品的包装的标签上（21CFR610.60）以及能够容纳整个标签的容器标签上（21CFR610.60）。

　　血液制品通常会出现分离生产协议的情况。在 21CFR606.121（c）（2）下，注册号必须出现在用于输液的血液和血液成分容器标签上。如果是许可产品，所有生产方的许可证号也应出现。

共同和委托生产协议

　　我们认识到申请许可的生物制品生产方可能并没有能力或会选择在一个自己的企业完成所有操作。当许可申请者决定生物制品不由自己完整地生产（从原材料开始通到最终的处方、灌装、包装和贴签），许可申请者可能如下所述寻求与一个或多个生产方签订共同或委托生产协议。

　　共同生产协议

　　共同生产协议中两个或多个生产方获得许可并为产品生产的特定方面负责，但它们都不被许可生产产品的所有方面。

　　一个普通的共同生产协议中，一个生产商只负责一个中间产品，另一个负责最终产品。

　　通则

　　参与的生产方可能完成特定的生产步骤和 / 或委托另外的实体，并承担遵从相应产品与企业标准的在 21CFR600.3（t）中描述的申请者责任。参与完成（或为其负责）主要产品的生产商被认为是在这个协议下合格的单独的许可方。

　　主要的可能影响产品安全、纯度或效价和我们认为足够发放单独许可步骤包括但不限于下列情形 ：

　　●用于生产的血管或动物的接种 ；

　　●细胞培养生产和表征 ；

　　●发酵和采集 ；

　　●分离 ；

　　●纯化 ；

　　●物理和化学修饰 ；

　　●需要的感染疾病血液和血液成分测试 ；

　　●血液捐赠者招募和捐赠者登记的维护。

　　即使对于最终产品纯度和完整性很重要但本身通常不会获得独立许可的生产步骤包括 ：

　　●化学和生物学测试，除了血液传染疾病测试 ；

　　●处方 ；

　　●无菌灌装 ；

　　●冻干 ；

　　●贴签。

　　当任何一个步骤由另一个生产方完成，我们通常将其视为在委托协议下完成。但是我们也承认企业可能通过密集的临床前和临床试验构思和发展创新的产品却限制参与产品生产。因此，如果生产方在产品研发和完成（或负责）数个最终生产步骤如处方、无菌灌装、冻干、贴签、包装和最终放行测试都起重要作用，我们将考虑生产方为合格的独立许可方。

　　期望签订共同生产协议的生产方根据 21CFR207、607 或 807 部分的注册与列表规定必须在 FDA 注册。

　　生物制品上市许可申请（BLAs）

　　每个生产方必须提交单独的 BLA 描述应用于准备生物制品原料或产品的生产设施和操作（21CFR601.2（a））。每个 BLA 必须满足21CFR601.2 的要求并完整描述 ：

　　●参与的生产方完成的生产和检验范围 ；

　　●具体标准 ；

　　●储存和运输条件 ；

　　●生产方法 ；

　　●稳定性数据 ；

　　●用于检查的产品批 ；

　　●伴随产品的标签。

　　建议所有特定的在共同生产协议下生产的产品许可申请 / 增补文件同时（例如同一天）提交，这样我们可以通过所有有关申请中的信息决定是否发放生物制品许可，我们能对产品进行完整的审核。

　　缺少一个或更多相关的申请可能作为拒绝文件提交行为的基础。请参考关于许可申请中提交 CMC 信息的内容和格式的技术指南。

　　中间产品

　　一个普通的共同生产协议中一个生产方负责中间产品并且另一个负责最终产品。中间产品的“用于进一步加工”的申请 / 增补文件除了 BLA 中的其他信息，必须包括用于逐批确定产品可接受的标准，包括 ：

　　●无菌（或微生物含量）；

　　●稳定性 ；

　　●产品表征 ；

　　●效价 ；

　　●纯度标准。

　　所有中间品的生产方必须证明其产品能够连续一致地满足建立的标准（21CFR601.2）。

　　我们打算只接受在共同生产协议中具体表明许可生产方或中间品运往的生产方的用于进一步加工的生物制品 BLAs/ 增补文件。这些 BLAs/ 增补文件仅在证明最终产品安全性和有效性后才被批准。

　　最终产品

　　我们将只会接受在共同生产协议中具体表明使用的中间产品来源的最终产品 BLAs/ 增补文件。最终产品的批准取决于建立接收中间体的标准。

　　我们希望制备（或负责制备）最终用于商业流通产品的生产方承担提供证明最终产品安全、纯度和效价的首要责任。我们也希望许可的最终产品生产方承担任何上市后义务的主要责任，例如21CFR601.12（f）（4）中要求的上市后临床试验、附加的产品稳定性研究、投诉处理、召回、上市后广告普及和推广标签材料报告以及不良反应报告。我们建议最终产品生产方与参与的生产方建立规程以获得这些信息。

　　每个参与生产方的责任

　　每个共同生产协议中许可的生产方必须就生产、检验或产品标准（21CFR601.12）中提出的变更通知对应 FDA 中心，并通知其他参与的许可生产方。

　　我们希望许可生产方有必要的知识和技能以确定生产中的问题或偏差并承担实施预防和纠正措施以保证产品安全有效的责任（21CFR211.25）。

　　所有的共同生产协议中的参与生产方还必须遵从 21CFR210 和211 部分的记录保管要求以及其他适用的 cGMP 规范。

　　每个共同生产协议中的持有生物制品许可的生产方都有责任报告在产品控制中的生物制品偏差（21CFR600.14）。

　　标签

　　在共同生产协议下生产的产品标签 必须符合 21CFR610.60 至610.67 的规定，包括标明所有参与的许可生产方。

　　FDA 解释了 21CFR610.63 中的分离生产协议以适用超过一个许可生产方生产的产品，包括共同生产协议。在这些情况下，那一部分的包装标签规定要求将名字、地址、最终产品和负责报告不良事件生产方的许可号印在包装外标签上，并将参与共同生产协议的生产方名字、地址和许可号印在产品说明书上。终端用户便可以更加有效地辨认参与生产的公司。

　　因为许可的中间产品被批准用于进一步加工，我们建议“用于进一步加工”作为专用名称的一部分。如果将其作为专用名称的一部分，这个词组必须出现在每个产品包装的标签上（21CFR610.61），若容器能够容纳整个标签则也应出现在容器标签上（21CFR610.60）。

　　委托生产协议

　　出于这份文件的目的，委托生产是指许可生产方与另一个实体签订合同，受托方完成部分或所有产品生产过程作为服务提供给委托方。举例来说，这包括由许可的血液制品企业为另一生产方完成的必需的传染疾病血液和血液成分测试。

　　参与主要生产的委托生产设施并不需要单独获得许可，与共同生产协议中的要求一样。

　　许可生产方的责任

　　与另一实体签订合同完成部分或所有产品生产过程的生产方承担下列责任 ：

　　●产品的安全、纯度和效价（PHS 法案；21CFR600 至 680 部分）；

　　●保证产品的生产符合 BLA 和适用的法规规定，包括但不限于21CFR210、211、600 至 680 以及 820 部分 ；

　　●符合产品和企业标准。

　　产品和企业标准以及适用的法规包括但不限于如下 ：

　　●产品放行和中间控制标准（21CFR211.110 和 610.1）；

　　●不 良 反 应 报 告、 生 物 制 品 偏 差 报 告、 医 疗 器 械 报 告 体 系（21CFR600.14、 600.80、606.171、803.20、803.50 和 803.53）；

　　●生产和过程控制（21CFR211.100 至 211.115 部分）；

　　●报告产品工艺和所需设施的变更（21CFR601.12）；

　　●药品生产主记录、药品控制记录、器械主记录和器械历史记录的维护（21CFR211.186、 820.181、820.184）；

　　●实验室控制，包括流通的测试和放行（21CFR211.160 至 176）；

　　●提交批放行的协议和样本（21CFR610.2）；

　　●标签（21CFR201、610.60 至 610.62, 606.120 至 122, 660.2（c）,660.28、660.35、 660.45、 660.55 部分和 801 及 809 部分）；

　　●保证设备和设施持续的 cGMP 运作（21CFR211 部分，D 子部分）；

　　●环境监测（21CFR211.42（c）（10）（iv））；

　　●传染疾病血液和血液成分测试（21CFR610.40）；

　　●人员培训（21CFR211.25 和 600.10）。

　　被委托方应该与许可生产方共享所有与生产和设施相关的重要变更（包括引入新产品或检查）。许可证持有者负责向 FDA 报告这些变更（21CFR601.12）。

　   被委托生产方的责任

　　因为被委托方参与药物或器械的生产，它必须服从 FD&C 法案中适用的法规规定。

　　被委托方须按照 PHS 法案 351（c）部分和 FD&C 法案 704（a）部分的要求接受 FDA 检查。生物制品委托生产的设施必须按21CFR207、607 或 807 部分的注册和列表要求在 FDA 注册。

　　因为许可生产方必须保证委托生产地点符合适用的产品和企业标准，许可生产方应该获得建筑平面图、设备验证和其他生产信息。许可生产方必须有接受被委托方偏差、投诉和不良事件的程序（21CFR600.14（a）、 606.171（a）、 803.10）。

　　我们重申被委托方应该完整地通知许可方所有关于或可能对产品有影响的测试和调查的结果。

　　我们提醒许可生产方承担适用的产品和企业标准的责任（21CFR600.3（t））。因此，如果许可生产方与被委托方签订了协议，许可生产方必须保证设施满足适用的标准。许可生产方与被委托方的协议通常包括对被委托方设施的合规性的常规评估。这些程序可能包括但不限于记录审核和生产偏差和缺陷以及周期性的审计。

　　许可生产方应该认识到所有的被委托方都必须遵从 cGMP 规范并且需要自提交时间起接受检查。我们也建议许可生产方获得被委托方的保证，任何 FDA 检查的结果都与许可生产方共享，以评估对许可生产方产品的纯度、效价和安全性的影响。

　　根据 21CFR200.10，FDA 可以在对被委托工厂遵守 FD&C 法案检查期间披露任何信息。

　　合规措施，例如撤销许可证，可能因为被委托方未遵从 cGMP 规范或未能完成应该负责的许可要求。

　　请参阅合适的关于提交 CMC 信息指南文件并且形成许可申请，包括所有委托生产操作的完整描述。

　　对于每个委托协议，许可生产方的 BLA/ 增补文件都应描述委托生产的产品，包括 ：

　　●产品稳定性和被委托方运出方式 ；

　　●每个参与生产厂家的责任 ；

　　●被委托方的名字、地址、许可证号以及注册号 ；

　　●适用委托生产协议的标准操作规程列表。

　　不希望向许可生产方提供所有必需信息的被委托方应该考虑共同生产协议。

　　主文件

　　我们建议许可生产方只在关于特定委托生产的专有信息的情况下才交叉引用被委托生产方的主文件，例如 ：

　　●在被委托工厂生产的所有产品列表（在这种情形下许可生产方应该得到所有在被委托工厂生产的产品类别）；

　　●非药典测试程序（标准操作规程）（保证许可生产方和 FDA 会得到这些规程变更的通知）。

　　BLA/ 增补文件可能也参考主文件关于容器的信息。

　　标签

　　在委托协议下准备的最终产品标签 必须遵从 21CFR610.60 至610.65 和 21CFR201 及 809 部分中相应规定。因为被委托工厂在许可证持有人的控制下，被委托方身份信息不需要在产品标签上标明。

　　我们建议用于运输至或从被委托工厂运输出的中间产品的标签包括一个用于进一步加工的陈述。我们建议许可中间产品将“用于进一步加工”作为专有名称的一部分。如果作为专有名称的一部分，这个词组必须出现在每个产品包装容器的标签上（21CFR610.61），若容器能容纳整个标签则也须出现在容器上（21CFR610.60）。许可的中间产品还必须带有美国许可证号（21CFR610.61）。【摘编自《FDA药品与生物制品管理办法指南（二）》，中国医药科技出版社】

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(责任编辑：李硕)