在开发新靶点越来越难、仿制药竞争越来越激烈的情况下，对于无法承担创新转型的仿制药企业，改良型新药正在成为一种具有比较优势的选择。

改良型新药研发流程和特点

改良型新药是指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势，境内外均未上市的药物，注册分类为2类。

改良型新药是对已知活性成分的上市药品进行优化，被改良药品的结合靶点、作用机制、药效学数据、药动学数据、有效性证据和安全性特征均较为明确。

因此，化药改良新药的临床研发可借鉴已上市药品的临床开发经验，立足于明确的临床需求，如现有已上市药品疗效待提高、毒性待改善或给药方式待优化等，进行优化；开展必要的临床试验，通常在临床试验中对临床优势进行概念验证，并最终确证。

国内外制药格局

国际制药巨头模式成熟，新型制剂平台企业近年快速发展。龙头企业原研产品的迭代从产品即将上市就开始布局，从而延长公司专利药的生命周期。为了缩短研发周期，寻找最佳的给药途径，专利药企业通常采用“合作研发”的模式，即与第三类新型制剂技术型企业合作开发产品，例如Biovail、Nektar等，它们拥有领先的技术水平，是专利药企业理想的合作伙伴。

涉足2类新药企业较少，规模型药企与药物释放系统（DDS）平台共求发展。国内2类新药属于起步阶段，市场上涉足企业较少且较为分散。与美国类似，我国主要聚焦2类新药的企业可分为两类：一类为具有一定规模的创新药企业，以绿叶、科伦为代表；另一类为新型药物DDS平台公司，以越洋医药、科信必成等企业为代表。

国内外改良型新药获批概况

国内改良型新药发展进程加快

截至2021年3月底，CDE一共公布了787个2类化学药改良型新药受理号，其中2.4类（新适应症）受理号最多，占比近60%；其次是2.2类（新剂型）；2.1类（改晶型）和2.3类（新复方制剂）最少。

改良型新药与仿制药相比，无论是结构改良、剂型改良、新复方制剂或者新适应症，都有一定的技术或专利壁垒，但是改良型新药相较仿制药有3-4年的监测期，生命周期明显拉长，回报率也显著提升，因此近几年国内发展进程逐步加快。

图1：改良型新药受理号占比

来源：根据公开资料整理

国外505b（2）申请获批产品数量不断攀升

近10年，美国通过505(b)(2)申请获批的药品快速增加，2017年环比增长40%，2019年申请获批的产品达64个。505b(2)途径申报的新药渐成研发主流，改良型新药已成新药研发大势。

图2：2010-2019年美国505b（2）获批数量（个）

来源：根据公开资料整理

热门的新型制剂平台分类

释药系统的创新离不开制剂技术、药用辅料、给药装置、制剂设备、检测设备和包装材料的创新，涉及多个学科，我国除了一些追踪式创新外(例如冷冻干燥型口崩片)，在制剂技术创新方面还有待加强。

基于我国与国际药剂研发水平的差距，近些年我国重点加强了对渗透泵、微孔膜、长效缓释、靶向、定时脉冲等国际先进剂型及相关辅料的研究。1995年我国药物制剂国家工程研究中心创建，率先在国内建立了多个新型制剂技术平台，例如激光打孔渗透泵控释片、缓释微粒、缓释混悬剂、生物黏附制剂、经皮给药制剂、长效注射微球、注射用脂质体等技术平台，并设计制造了相应的设备和生产线。

表1：新型制剂技术平台

来源：根据公开资料整理

我国改良型新药的特点和问题

改剂型、新适应症成为主流

2.2类改良型新药主要针对剂型、工艺等进行改进，不改变药物的药理活性，主要通过新剂型的优势体现产品的临床优势，因此相对较为简单，且具有很明确的研发目标。同时，因为活性成分未改变，很多改进不需要做大型临床验证，只需要通过BE试验证明其药动学一致即可。此外，2.2类改良型新药在成本方面也较有优势，符合我国目前行业的特点，申报数量呈逐年增多的趋势。

2.4类改良型新药是新适应症的申报，国外企业申报数量较多。从目前申报的药品种类来分析，主要集中在抗肿瘤领域，进口注册基本上被辉瑞、礼来、诺华、阿斯利康、勃林格殷格翰等跨国大公司占据。这主要是因为，新的抗肿瘤药物的适应症只会被有条件批准某一种肿瘤，随着研究的更加深入和治疗时间越来越长后，发现该药物对其他肿瘤也有效，企业就会再次申报，故出现这样的局面。

2.1类和2.3类研发热度较低

总览国内改良型新药申报数据发现，2.1类和2.3类改良型新药申报较少，主要是由于目前国内药企普遍规模偏小，研发实力不强，只有极少数药企具有开发这类新药的能力；其次这两类新药需要做大型临床研究以证明其疗效，研发时间长、风险相对较大，一般企业没有热情。

近年来，德国的费森尤斯集团获批了多个505(b)(2)产品，均为注射剂，品种包括甲硫新斯的明注射液、阿加曲班注射液、盐酸莫西沙星注射液、注射用盐酸高血糖素、对乙酰氨基酚注射液、注射用硼替佐米、注射用醋酸卡泊芬净、注射用替加环素、盐酸帕洛诺司琼注射液、葡萄糖酸钙注射液、氟维司群注射液等。

我国的绿叶制药是一家以研发为基础的新型制药企业，目前形成了肿瘤、心血管及消化代谢药物三大业务板块，并拥有5个研发平台、4项核心技术。在中枢神经系统领域，目前该公司已有4个创新制剂在美国、欧洲、日本等国家和地区开展注册及临床研究，并取得了突破性进展。在国内，绿叶制药拥有9个处于不同开发阶段的主要改良型新药在研产品，包括3个抗肿瘤药物、6个中枢神经系统药物。

(责任编辑：刘思慧)