A：新版本E6（R2）与旧版（R1）有什么区别？

　　B：R1制定于1996年，当时大部分临床试验流程为纸质操作。电子数据记录和报告得到发展后，新的临床试验方法随之产生。ICH对E6进行修订，其意义为鼓励在临床试验中采用更加先进和高效的方法，如计算机化系统、基于风险的质量管理体系和中心化监查等，以保证受试者的权益和临床试验数据的质量。新版GCP没有对原版进行结构和文字修改，其采用补充条款的形式，一共增加26条条款，涉及总则、名词解释、GCP原则等8个章节。

　　A：E6的主体结构是什么？

　　B：E6包括前言、术语、原则和正文，正文又包括6章，分别是机构审评委员会/独立伦理委员会、研究者、申办者、临床试验方案和方案的修改、研究者手册以及临床试验必需文件。前三章主要介绍机构和人员，后三章为文件系统。

　　A：GCP有哪些基本原则？

　　B：基本原则共有13条，主要包括：①临床试验的实施应符合赫尔辛基宣言的伦理原则；②只有当预期的受益大于风险时才可以进行这项临床试验；③受试者的权利、安全和健康是最重要的，应当高于科学和社会的利益；④在参加临床试验前，应获得每一个受试者主动给出的知情同意；⑤试验用药品应当按照药品生产质量管理规范生产、处理和储存；⑥所有临床试验资料应被妥善的记录、处理和保存，以便确保相关资料能进行准确报告、解释和核对。

　　A：如何定义机构审评委员会和独立伦理委员会？

　　B：机构审评委员会简称IRB，独立伦理委员会简称IEC。IRB和IEC是由医学专业人员和非医学专业人员组成的独立机构，其职责是确保受试者的权益、安全性和健康得到保护。其需要审阅实验方案、知情同意书、研究者手册、招募广告、研究人员简历等，理论上和受试者相关的内容都需要被IRB/IEC审阅。

　　A：伦理委员会由哪些人员组成？又有哪些具体要求？

　　B：伦理委员会应由合理数目的成员组成，全体都有审评和评价科学、医学和所提议试验的伦理学方面问题的资格和经验。ICH建议至少包括5名成员，其中至少要有1名成员研究的领域是非科学领域，至少1名成员独立于研究机构和试验单位。研究者和申办者不能对试验的相关事项进行投票或提出意见。

　　A：IRB/IEC应遵循什么程序执行？

　　B：①确定其组成（成员的姓名和资格）和授权。②安排时间，通知其成员举行会议。③对试验进行初始审评和继续审评。④酌情确定继续审评的频度。⑤批准/赞成试验方案。⑥依照适用的管理要求，为已经正在进行试验的较小修改提供快速审议和批准/赞成意见。

　　A：E6详细阐述了研究者的资质、职责、工作内容和要求，相应的流程和标准也都有明确规定。如何去有效理解和执行这些流程和标准？

　　B：研究者是指在一个试验单位负责实施临床试验的人。研究者应当在受教育、培训和经验方面有资格承担实施试验的责任，应当符合适用的管理要求所说明的所有条件；应当了解并遵循GCP和适用的管理要求；此外研究者还应当允许申办者的监查和稽查，以及管理部门的视察。

　　研究者需要有足够多的资源，在招募期内接受数量合适的受试者和研究人员，在协议的期限内完成试验，体现在可预见的试验期内，研究者应当有足够数量的合格职员和充足的设备来正确、安全地实施试验；研究者需要对参与研究的人员进行管理，要保证被授权做临床研究的人员是合格的，并且还应当保证所有的试验辅助人员已充分了解试验方案、试验用药品，及他们与试验相关的责任和职能。

　　研究者必须按照申办方、伦理委员会、药监部门批准的方案来开展临床研究。研究者在没有取得申办者同意和事先得到伦理委员会对于一个方案修改的审评与书面批准时，不能偏离或改变方案，除非必须消除试验对象的直接危险或这些改变只涉及非常微小的方面（如更换监查员、改变电话号码）。在消除对试验对象的直接危险情况中，也应在偏离发生后及时向临床研究各方提交变更的资料。

　　A：试验过程中需要用到的药品由研究者负责？

　　B：是的，在试验单位，试验用药品计数的责任归于研究者/研究机构。研究者应负责药品的计数和清点，药品从药库到药房，再到受试者使用，剩余药品的回收以及销毁，都必须有完整的记录。这些记录应包括日期、数量、批号/系列号、失效期和分配给试验用药品和试验受试者的特别编码。研究者应保留记载有按方案说明给予受试者药量的记录，并应与从申办者处收到的试验用药品总数一致，还应当保证试验用药品只按已批准的方案使用。

　　A：GCP主要目的是保证受试者的权益与健康，知情同意书作为受试者自愿接受试验的文件证明，其重要性不言而喻。关于知情同意书和研究者在其中承担的责任，ICH提出了哪些要求？

　　B：在试验正式开始前，知情同意书（ICF）必须经过伦理委员会批准同意。无论是研究人员或是试验职员，都不应强迫或不正当地影响受试者参加或继续参加一个试验。所有关于试验的口述和书面资料，包括知情同意书，所用的语言应当是非技术术语性的实用语言，对于受试者或受试者的代表应当是易懂的。在受试者参加试验之前，受试者或受试者的代表应亲自签署知情同意书并注明日期。知情同意书需要包括临床研究的各个方面，如研究目的、治疗组的分配、试验内容、可能的风险和受益、受试者获得的补偿等。

　　在研究过程中，若有新的安全性信息，应及时更新ICF，并递交到伦理委员会。这些信息还要及时告知受试者，告知的过程一定要记录。

　　A：签署ICF时有什么要求？

　　B：在做知情同意时，一定要给受试者足够的时间和机会去了解研究的详细情况，并有足够的时间回答相关问题。受试者和执行知情同意的研究者双方要共同签字。若受试者不能阅读或是不识字，则需要公正的见证人来签署。未成年或者无行为能力的受试者，需要法定代理人来代替签署。

　　A：法定代理人和见证人有什么区别？

　　B：法定代理人可以代表受试者签署知情同意书，见证人是在受试者或受试者法定代表人不识字的情况下来见证整个知情同意的过程，应独立于研究之外。

　　A：需要符合哪些条件，非治疗试验可以在由合法可接受代表同意的受试者中进行？

　　B：①可亲自给出知情同意的受试者中进行该试验不能达到试验目的；②受试者的可预见风险很低；③对于受试者健康的负面影响被减到最小，并且是低风险；④法律不禁止该试验；⑤明确地寻求IRB/IEC对接纳这些受试者的批准/赞成意见，书面的批准/赞成意见同意接纳这些受试者。这类试验应当在具有预期使用试验用药品的疾病或状况的病人中进行。这些试验中的受试者应当受到特别密切地监查，如果他们显得过分痛苦，应当退出试验。

　　A：除知情同意书外，ICH对文件记录的管理还做出哪些规定？

　　B：ICH要求原始记录应准确完整，若有修改，要有修改痕迹，不能涂抹，并且修改记录要有签名和日期；ICH规定研究文件要保存到药品在本国以及ICH各国全部上市后两年；若研究者要销毁文件，需和申办方进行沟通；对于进展报告，研究者应当每年一次向IRB/IEC提交书面的试验情况摘要。

　　A：若临床试验期间出现严重不良事件（SAE），研究者应该如何处理？

　　B：SAE在GCP中要满足五个条件，包括导致死亡、危及生命、导致住院或住院时间延长、致残以及致畸，事件是否严重是以研究者的判断为主。发生SAE后，研究者要立即向申办方和伦理委员会提交详细的书面报告，报告内容为受试者的编码，而非姓名、身份证号码或者地址。

　　A：如果试验发生中止或暂停，研究者应如何应对？

　　B：如果一个试验因为任何理由过早地停止或暂停，研究者/研究机构应当迅速通知试验对象，应当保证对象的合适治疗和随访，并根据适用的管理要求通知管理当局。此外，研究者/研究机构、申办者、IRB/IEC三方中的任意一方中止或暂停试验，都应通知另外两方并提供详细的书面解释。

　　A：申办方是临床研究的发起方，也是临床研究的责任主体方。申办者在临床试验中需要承担哪些责任，其要求和工作内容有哪些？

　　B：在R2版本中，申办者这一章新增了5.0质量管理章节。申办方应在临床试验各个阶段采用质量管理系统来进行质量管理。质量管理包括有效的临床试验方案的设计，进行数据收集处理的工具和程序的设计，以及临床决策必需信息的收集。保证和控制试验质量的方法应该与试验内在的风险和收集信息的重要性相适应，所以质量管理系统应该使用基于风险的方法。风险管理流程包括关键流程和数据识别、风险识别、风险评估、风险控制、风险沟通、风险回顾、风险报告等，具体内容读者可查阅Q9指导原则。

　　A：合同研究机构（CRO）与申办者的关系是什么，需要承担什么责任？

　　B：CRO是与申办者订立契约，受委托完成其执行临床试验中的某些任务和工作的个人或组织（商业性、学术或其他）。申办者可以将与试验有关的责任和任务部分或全部转移给CRO，但是试验数据的质量和完整性的最终责任永远在申办者。CRO应当建立质量保证和质量控制。此外，转移给CRO的或CRO承担的任何与试验有关的责任和职能应当有书面说明，没有明确转移给CRO或由CRO承担的任何与试验有关责任和职能仍然由申办者承担。

　　A：ICH对电子数据提出了哪些要求？

　　B：应用电子试验数据处理或遥控电子试验数据系统时，申办者需要注意的地方主要有：①需要证明电子数据处理系统符合申办者所设定的关于完整、准确性、可靠性和预期的性能要求，应对系统进行验证和风险评估。②当计算机系统需要进行修改，如软件升级或数据转移，应确保数据的完整性。必须保留数据的稽查痕迹、数据痕迹和编辑痕迹。③系统需要授权访问，在数据输入和处理时能够保持盲法，数据还要定期备份。

　　A：申办者在保存文件记录时都应注意哪些方面？

　　B：申办者或数据的其他拥有者应当保留申办者方有关试验的所有基本文件；申办者应当保留所有申办者方的、与产品被批准和（或）申办者打算申请批准国家的适用管理要求一致的基本文件；如果申办者停止一个试验用药品的临床研究（如某个或所有适应证、给药途径或剂型），申办者应当保留所有申办者方的基本文件至正式停止后至少2年，或与适用管理规定一致；申办者应当以书面通知研究者/研究机构关于记录保存的要求，当试验相关记录不再需要时应书面通报研究者/研究机构。

　　A：申办者负责药品的哪些方面？

　　B：申办者负责向研究者提供试验用药品；在得到全部所需要文件（如IRB/IEC和管理当局的批准/赞成意见）之前不得向研究者/研究机构提供试验药物；申办者应当保证试验用药品（包括活性对照品和安慰剂）按照适用的GMP生产，编码和标签的方式应适合于保护盲法；申办者应当确保书面操作程序包含研究者/研究机构应当遵循的关于试验用药品的处理和储存的说明及其文件；申办者要确保按时将试验用药品送达研究者，还要保存试验用药品的运输、接收、分发、收回和销毁记录；采取步骤以保证试验用药品在整个使用期内的稳定性。

　　A：关于临床监查，E6提出了哪些要求？

　　B：申办者应当建立一个系统的、优化的、基于风险的方法来监查临床试验。可以选择现场监查、现场监查与中心化监查相结合，如果有充分的理由，可以只做中心化监查。现场监查是在临床试验实施的中心进行。中心化监查是对收集的数据进行远程评估，由具有相应资质并经过培训的人员来完成，如数据管理员、生物统计师。中心化监查程序是对现场监查的补充，能够降低现场监查的范围和频率，并能帮助区分可靠数据与可能不可靠的数据。E6中给出了监察员的17项基本职责，包括核实研究者是否遵循已批准的方案、每个受试者参加试验之前是否已经签过书面的知情同意、报告受试者招募的进度与质量、保证源文件和其他试验记录是准确的、完整的、保持更新并都适当存储等。

　　A：监察报告都包含哪些内容？

　　B：监查者在每一次进行试验单位现场访问或与试验有关的交流后，应当向申办者递交书面报告；报告应当包括日期、地点、监查者姓名、研究者或所接触的其他人员姓名；报告应当包括监查者检查内容的摘要，监查员关于有意义发现/事实的陈述，偏离和不足，结论，已采取的或将采取的措施，和（或）为保护依从性建议的措施；申办者对监查报告的审评和随访应当有申办者指定的代表做成文件。

　　A：稽查和监查有哪些区别？

　　B：关于设立的目的，监查员主要负责核实受试者的权利和健康是否得到了保护，所报告的试验数据是否准确和完整、是否符合GCP要求。稽查的目的是要保证临床研究高质量的实施，同时还要符合方案、SOP、GCP和有关法律法规的要求。稽查是质量控制的一部分，稽查部门是完全独立于项目之外的，所以稽查员不能是临床试验项目管理团队中的人员。申办者应当指定一个独立于临床试验/体系的人实施稽查。相反，监查员可以是临床研究系统之内的人。监查员由申办者指定，是申办者和研究者之间的主要联系人，应当受过培训，掌握临床、试验用药品的相关知识以及法律规定。

　　A：在文件部分中，一份临床试验方案需要包括哪些内容？

　　B：主要包括16部分内容。①概要资料：包括试验名称、研究各方的人员与联系方式等；②背景资料：包括前期研究中一些有临床意义的发现、GCP适用性声明等；③试验目的；④试验设计：包括盲法、对照、变量、给药方案、试验周期等；⑤受试者的入选、排除和退出；⑥受试者的治疗；⑦有效性评价；⑧安全性评价；⑨统计；⑩数据访问权限的说明；k质量控制和质量保证；l伦理学考虑；m数据处理和记录保存；n财务和保险；o结果发表方法；p补充。

　　A：除临床试验方案外，E6还对研究者手册进行了介绍，何为研究者手册，其作用是什么？

　　B：研究者手册简称IB，其目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料，帮助其了解方案的许多关键特征的基本原理并遵循这些关键特征，如剂量、剂量频度/间隔、给药方法和安全性监查程序。IB也提供关于临床试验期间对研究对象临床管理的见解。资料应当以简明、客观、非宣传性的形式，使医生或潜在的研究者了解手册的内容，对于所提议试验的合理性做出无偏倚的风险-利益评价。因此，合格的医学人士一般会参加IB的编写，但是IB的内容应当得到产生所描述数据学科的认可。E6描绘的是IB应当包括的最低限度资料并为其编排提出建议。可以预料，可用到的资料类型和范围将随试验用药品的开发阶段发生变化。如果试验用药品上市，并且它的药理学为广大医学从业者了解，可能就不需要一本详尽的IB。若管理当局许可，可以选择一本基本的产品资料手册，包装说明或标签，只要它们包括试验用药品最新的、综合性的、详细的各方面的资料。如果正在研究已上市产品的新用途（即新适应证），应当特别准备一份关于该新用途的IB。IB至少应当一年审评一次，必要时按照申办者的书面程序修改。根据新药的发展阶段和得到的有关新资料，或许需要更频繁地进行修改。但是，依照GCP要求，有关的新资料可能很重要，在将其列入修改的IB之前，需要通知研究者、IRB/IEC，或管理当局。

　　A：研究者手册都包括哪些内容？

　　B：它的内容应至少包括：①目录。②摘要：关于试验用药品的研发概要，一般不超过2页。③前言。④物理化学性质、药学性质和处方。⑤非临床研究：这部分需要概述非临床研究的结果，包括摘要、非临床药理学、动物的药代动力学和药物代谢、毒理学信息。⑥在人类的应用：这部分应当提供试验用药品在人类的已知作用的充分讨论，包括关于药物动力学、代谢、药效学、剂量反应、安全性、有效性和其他药理学领域。只要可能，应当提供每一个已经完成的临床试验的摘要。还应当提供试验用药品在临床试验以外的用途的结果，如上市期间的经验。⑦供研究者参考的数据和指南摘要。研究者手册的总目的是让研究者对可能的风险和不良反应，以及临床试验中可能需要的特殊检查、观察资料和防范措施有一个清楚的了解。这种了解应当以可得到的关于研究该药物的物理、化学、药学、药理、毒理和临床资料为基础。根据先前人类的经验和试验用药品的药理学，指南也应向临床研究者提供可能的过量服药和药品不良反应的识别和处理。

　　A：临床试验必需文件能够体现出临床研究质量，对临床研究进行评估，同时体现数据质量。ICH对这一章的设立有什么意义？

　　B：通过必需文件可以看到研究者、申办方和监查员是否按照GCP、相关法律法规、临床研究方案实施临床研究。临床试验必需文件是申办方稽查或者药监局视察必查的内容。通过稽查和视察，可以倒推出临床研究的质量，数据是否真实完整。

　　A：临床试验必需文件主要包括哪些内容？

　　B：第八部分列出了所有的临床试验必需文件清单，根据试验的不同阶段分为三个部分：临床试验开始前、临床试验进行中以及临床试验结束后。总文件夹在临床试验开始之前就应建立并准备好不同类别的文件夹，如研究者文件夹、申办方文件夹。临床研究结束前监查员要应对所有文件夹进行最后一次监查，确认文件齐全并符合要求。

　　A：ICH-GCP已经进入了新的修订周期R（3），这次修订主要内容是什么，都有哪些计划？

　　B：2019年6月，ICH大会批准新议题：《E6（R3）：药物临床试验质量管理规范（GCP）》。同年11月，《E6（R3）概念文件》和《业务计划》获得ICH管理委员会批准，E6（R3）专家工作组（EWG）同时成立，启动对ICH-GCP的全面修订。《E6（R3）概念文件》指出，计划通过此次修订，将GCP的原则应用于日益多样化的临床试验类型以及支持药品监管和相关医疗决策的数据中，并在任何适当的情况下促进临床试验的技术创新。E6（R3）最终将由总体原则、目标文件、附件1（干预性临床试验）和附件2（非传统干预性临床试验的附加考虑）构成。总体原则、目标文件以及附件1将取代现行版E6（R2）。EWG在此次修订过程中，希望加强多方面的参与，广泛听取意见。

　　A：目前R（2）面临哪些问题？

　　B：在ICHE6最初起草后的20年里，临床试验愈加复杂，体现在试验设计、技术应用、收集的数据量以及中心检测单位或其他服务供应方的参与。ICHE6（R2）制定中已包括了多个补遗，以阐述新兴的电子数据使用与风险管理流程。然而，自ICHE6（R2）制定以来，临床试验继续在试验设计和技术创新方面不断发展。E6（R3）的制定，被期望能聚焦于关键原则与目标，为各种不同的临床试验设计提供指导。E6（R2）引入了一个重点，即在临床试验的设计和实施中，使用基于风险与风险相称的方法。E6（R3）旨在进一步推进此概念，并鼓励有关各方应用此方法。此外，在临床试验之外基于医疗健康目的而产生的数据，或使用创新性技术工具采集的数据，正在被探索用于支持药物监管和医疗健康决策，并在这方面发挥越来越重要的作用。然而，E6（R2）并不是完全被设计用于针对新兴技术、试验设计中的创新、数据来源的多样性、检测单位和服务提供方，（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）

(责任编辑：刘思慧)