2022年12月21日，国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）发布《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》），向社会公开征求意见。《征求意见稿》旨在结合我国罕见疾病研究现状，提出符合我国国情的罕见疾病药物开发中疾病自然史研究的考虑要点。

这是我国药品监管部门支持罕见病医疗产品开发，履行“促进公众健康”监管使命的又一有力举措。

自然病史研究意义深远

提高罕见病患者的健康水平，关系众多家庭的幸福。我国高度重视罕见病医疗产品的可及，鼓励企业研发罕见病治疗药物。由于大多数创新疗法如基因编辑、细胞治疗等都是率先在罕见病治疗领域取得进展，鼓励该领域开拓领跑、推进高质量发展，有助于推动我国医药领域的整体创新。

塔夫茨药物开发研究中心数据显示，全球获批新药中，罕见病用药占比从2010年的29%提升到了2018年的58%；2018年整个生物制药管线中，31%的药物以罕见病为目标，相较2010年的18%增加了近1倍。目前，越来越多的创新治疗方案正在应用于罕见病领域，如酶替代疗法、CRISPR技术、RNA修正、细胞疗法等，多个创新治疗产品已相继获得国内外监管部门批准。

罕见病医疗产品开发面临患者人数少、疾病认知少、产品开发回报少于投入等诸多挑战，而打破僵局的有力方法之一，是提高对疾病的认知程度。对疾病自然史的深入研究和全面了解，是人类认识疾病，并对疾病进行诊断、治疗以及开展药物开发的基础。

自然病史的概念最初用来描述临床医生的长期随访，后与疾病三级预防并列为流行病学研究的基础原理。国际罕见病研究联盟(IRDiRC)指出，自然病史研究与诊断工具、以患者为中心的结局指标(PCOMS)、生物标记物、罕见病编码组成了疾病研究和药物开发的可用信息，重点关注患者全生命周期内疾病的进展，在追踪患者生命历程、描述不同表型、了解不同阶段治疗效果、生成患者管理更好指南、开展遗传和预后咨询等方面发挥重要作用。自然病史研究也可用于政策制定者和医保支付方了解报销政策的实施效果。

高质量自然病史研究可从识别患者亚群、识别或开发临床结局评估工具、识别或开发生物标志物、作为外部对照四方面优化药品开发方案，缩短研发时间；可以建立患者互动渠道，促进研究高效开展；可以提升患者群体疾病管理质量，加强医患沟通，促进相关方形成有序参与、高效合作的良好生态。同时，通过研究成果增进科学认知，降低研发成本，为监管科学发展与审评制度创新提供新的视角。

为了进一步了解罕见病自然病史研究在我国开展面临的挑战，中国健康传媒集团健康中国研究院于2022年启动专项课题研究，访谈企业、医生、患者等相关方对自然病史研究的态度与痛点。

访谈中，相关方均表示对罕见病自然病史研究抱有积极期待，希望能通过自然病史研究提升临床试验质量，助推产品上市，助力治疗方式可及。同时，课题组也感受到，受限于患者疾病负担、临床研究资源、数据管理方式和企业投入意愿，目前开展高质量的自然病史研究还面临重重挑战。

此次调研关注了国内现有的罕见疾病患者注册数据库拓展用于自然病史研究的可能性：由于开发目的不同，相关数据收集和功能开发更侧重于患者管理、诊疗网络管理、优化诊疗方案等，企业表示在药物研究设计、数据要素、数据质量和随访频率等方面无法充分满足开展自然病史研究的需求，因此我国提供的可用且可靠的罕见疾病自然史信息十分有限。

全球药监部门积极推进

为了鼓励罕见病药物研发，各个国家和地区监管部门纷纷发布指导原则，进一步阐明对自然病史研究的监管要求。

“自然病史（Natural Course）”概念首次出现在罕见病医疗产品开发和监管指南，是在2007年欧洲药品管理局（EMA）发布的《小人群临床试验指南》中。该指南明确提出自然病史研究对临床终点识别的价值；同时指出，在自然病史明确的前提下，可接受外部对照用于判断医疗产品的有效性、安全性和易用性等。该指南还指出，患者注册登记研究可提供自然病史信息，同时强调数据的高质量和符合药物临床试验质量管理规范（GCP）要求。

而美国食品药品管理局（FDA）将“自然病史”与“研究”两个概念合并，明确区分了自然病史研究与自然病史、注册登记研究等概念的区别。从2012年举办首次专题论坛，2016年举办座谈会，并于同年2月宣布推出针对罕见病自然病史研究的资助计划，到2019年累计资助8项研究，FDA同步推进相关方意识提升，并提供切实帮助。

2019年3月，FDA发布《罕见病：用于药物开发的自然病史研究指导原则（草案）》，从目的、用途、研究方法、数据管理、受试者保护及与FDA沟通交流等8方面阐述了自然病史研究开展的原则。该指导原则草案将自然病史研究定义为，经过预先设计，了解疾病发展的观察性研究，旨在识别人口学、遗传、环境及其他变量（如治疗手段、用药）与疾病发展、结局的关系。重点强调了在研究方案制定阶段，监管人员参与、制定统计分析计划及维持患者参与的重要性。

自然病史研究周期长、应用情景广、设计复杂精密，同时还需要与相关方做好充分沟通。因此，无论是EMA还是FDA发布的针对自然病史研究的指导原则，都涉及大量参考阅读的指导原则，旨在为相关方开展自然病史研究提供思考路径和可参考对标的要求与标准。

具体来说，涵盖对研究过程的要求、对数据管理的要求以及对受试者的保护。在研究过程方面，要遵照GCP要求，以临床试验的标准开展罕见病自然病史研究；在数据管理方面，需考虑在收集环节确保数据的质量和完整性，并确保储存环节数据安全、稳定、可用、可追溯；在受试者保护方面，除了开展常规的伦理审查和患者知情同意外，还应注意保护受试者隐私。

对照来看，药审中心发布的《征求意见稿》首先介绍了疾病自然史研究的定义，强调了疾病自然史研究预先的计划性，与目前临床已采用的疾病注册登记系统不完全等同；其次介绍了疾病自然史研究的应用场景、研究模式；最后介绍了疾病自然史研究的实施。同时，《征求意见稿》提出，开展自然病史研究应参考ICH、真实世界研究等相关指导原则。

重点把握四个关键环节

影响罕见病自然病史研究开展有一些关键环节，主要包括四个方面：第一，鼓励患者组织参与，促进患者稳定长期参与，从而积累更多数据；第二，控制研究过程，制定统计分析计划，关注多中心诊断、治疗和检测的一致性；第三，促进研究发起方与监管机构的沟通交流，以终为始，严格按照监管要求开展研究；第四，倡导数据在合法、合规前提下实现共享，最大程度利用好数据。

在患者参与方面，FDA提出，应考虑争取特定疾病支持团体或患者倡导团体人员的帮助，患者组织不仅可以提供贴近患者群体的研究设计与执行视角（如研究的可负担性、可接受性等），还可以保持患者参与研究的稳定性，维持患者群体参与积极性，减少数据损失，从而提高研究质量。提高患者参与度的方法包括提供差旅费和住宿费、发布研究通讯、向参与者/社区分享阶段性研究结果等。

值得关注的是，《征求意见稿》也肯定了患者参与的重要性，提出要提升便利性，促进患者参与研究，并提出“疾病自然史研究可以由药物研发企业发起，也可以由研究者或者患者组织等发起”。发起方在此前单纯的企业的基础上增加了研究者或者患者组织。这一举措将显著提升研究开展的可行性。监管部门的关口前移，也使自然病史研究的启动时间提前至试验性治疗药物被开发前，为更好地管理疾病和获取更充分的监管数据提供了可能。

关于控制研究过程，美国和欧盟相关指南建议，研究方案的设计可以由不同利益相关方组成的规划委员会完成并审查。规划委员会可纳入患者及患者组织、临床医生、统计专家、其他医疗保健提供者、研究人员和药物开发人员等。规划委员会需要明确自然病史潜在用途和预期收集数据，监测实施过程，并在必要时进行方案调整。由于研究可能涉及多位临床医生、多个医院及检测中心，临床结局评定者间和评定者内的可靠性，生物标志物检测设备的性能和重现性，甚至不同文化、语言对患者认知和疾病表现的影响，均需要纳入考虑。建议制定统计分析计划（SAP），明确研究人群，定义临床终点，描述研究目的，确定假设和统计方法，确保数据质量，提高研究效率，从而提升自然病史研究数据利用率。

《征求意见稿》没有明确相关方的合作方式，但对数据质量和最大化数据价值提出了建议，同时指出了新的数据采集方式在自然病史研究中的潜在应用。例如，“在启动多中心研究时，鼓励采取措施加强各研究中心之间的一致性”“疾病自然史研究数据可以通过不同方式获取收集，包括一些新兴的数据采集方式，如用于采集COAs 的数字监测设备（可与其他数据采集方法结合使用）”“可以考虑运用远程方式采集样本、收集数据和/或医疗判断来提升罕见疾病自然史研究中患者人群的代表性和多样性”。这些提法直击罕见病自然病史研究痛点，一针见血。

在沟通交流方面，FDA和EMA均提出研究方与监管部门沟通交流的必要性。FDA明确沟通交流不需要与特定药物相关或在特定监管背景下提出。对于研发罕见病药物的申办方，FDA鼓励其与相关药品审评部门或办公室沟通使用自然病史数据支持特定药物开发相关事宜。EMA也强烈建议在开发的所有阶段寻求监管部门的科学建议或方案帮助，以指导申办方在后期医疗产品上市过程中使用自然病史研究方法的可接受性。

《征求意见稿》未直接提及沟通交流的时间节点和具体方法，但提出“可参考真实世界研究的相关指导原则”。就在今年2月16日药审中心发布的《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》，明确了可以通过沟通交流解决的关键问题和资料准备要求。结合突破性疗法等加速罕见病药物上市的相关政策，我国罕见病自然病史研究也将迎来沟通交流更加畅通高效的时代。

在建立数据共享机制方面，FDA和EMA均建议提高自然病史研究的透明度，在ht t ps://www.Cl i nical Trial s.gov或欧盟PAS注册网站注册，以增加参与和招募。此外，在研究启动初始，可由所有利益相关方参与，讨论在保护患者隐私和知识产权的前提下，尽可能广泛传播自然病史研究方法与应用（包括研究的局限性）。EMA建议建立登记和数据源的协调网络，鼓励登记研究与其他相关数据源之间的数据共享。透明度、知识产权、患者隐私是数据治理、建立共享机制的关键。

这一主题超出了罕见病药物开发的需求，《征求意见稿》对此未作过多阐述。未来还需要相关部门统筹协调，相关方积极合作探索，共同寻找适合中国的数据管理策略。

罕见病自然病史研究对改善罕见病医疗产品开发生态具有积极作用。自然病史研究是临床与流行病学的交叉领域，又是真实世界研究在医疗产品开发与监管实践中的重要探索。开展高质量罕见病自然病史研究，既离不开临床医生和患者个体对疾病认知的贡献，也离不开流行病学专家、统计学专家对研究方案的把握，更离不开监管专家引领，以及患者组织的专业参与。在多方合力下，要进一步通过实践总结经验，优化研究方法，从而更好地解决罕见病患者群体未被满足的治疗需求。

（作者单位：中国健康传媒集团健康中国研究院）

(责任编辑：刘思慧)